A hepatic stellate cell gene expression signature associated with outcomes in hepatitis C cirrhosis and hepatocellular carcinoma after curative resection

doi:10.1136/gutjnl-2015-309655

.2016年10月；65(10):1754-64.

doi:10.1136/gutjnl-2015-309655。 Epub 2015年6月4日。

肝星状细胞基因表达特征与丙型肝炎肝硬化和肝癌根治术后预后相关

附属公司

¹美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院肝病科医学系。
²美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院蒂希癌症研究所肝癌项目，瑞士日内瓦大学医院消化内科和肝病科。
^三美国纽约西奈山伊坎医学院肝病科内科，美国消化疾病科，中商医院和复旦大学，中国上海。
⁴美国纽约西奈山伊坎医学院肝病科医学系，高雄长庚纪念医院和长庚大学医学院内科。
⁵意大利米兰大学米利亚瓦卡肝病研究中心消化科第一科，Fondazione IRCCS CáGranda Ospedale Maggiore Policlinico，米兰大学。
⁶日本东京都立满医院肝病科。
⁷美国纽约州西奈山伊坎医学院肝病科医学部美国纽约州西奈山伊坎医学院蒂施癌症研究所肝癌项目。
⁸纽约州纽约市西奈山伊坎医学院肝病科医学部，美国肝癌项目，蒂希癌症研究所，纽约州西奈山伊坎医学院，美国肝癌转化研究实验室，巴塞罗那临床肝癌（BCLC）小组，肝脏科，巴塞罗那Clínic医院，IDIPAPS，健康与消化研究中心（CIBERehd），巴塞罗那大学，巴塞罗那，西班牙加泰罗尼亚研究所，西班牙巴塞罗那。

PMID： 26045137
预防性维修识别码： PMC4848165型
内政部： 10.1136/gutjnl-2015-309655

肝星状细胞基因表达特征与丙型肝炎肝硬化和肝癌根治术后预后相关

大卫·Y·张等。肠子. 2016年10月.

.2016年10月；65(10):1754-64.

doi:10.1136/gutjnl-2015-309655。 Epub 2015年6月4日。

附属公司

¹美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院肝病科医学系。
²美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院蒂希癌症研究所肝癌项目，瑞士日内瓦大学医院消化内科和肝病科。
^三美国纽约西奈山伊坎医学院肝病科内科，美国消化疾病科，中商医院和复旦大学，中国上海。
⁴美国纽约西奈山伊坎医学院肝病科医学系，高雄长庚纪念医院和长庚大学医学院内科。
⁵意大利米兰大学米利亚瓦卡肝病研究中心消化科第一科，Fondazione IRCCS CáGranda Ospedale Maggiore Policlinico，米兰大学。
⁶日本东京Toranomon医院肝病科。
⁷美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院肝病科医学系，美国纽约州西奈山肝癌项目，蒂希癌症研究所，美国纽约市西奈山伊坎学院。
⁸纽约州纽约市西奈山伊坎医学院肝病科医学部，美国肝癌项目，蒂希癌症研究所，纽约州西奈山伊坎医学院，美国肝癌转化研究实验室，巴塞罗那临床肝癌（BCLC）小组，肝脏科，巴塞罗那Clínic Hospital Clinic Barcelona，IDIBAPS，Centro de Investigaciones en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas（CIBERehd），巴塞罗那大学，巴塞罗纳，西班牙加泰罗那研究院，西班牙巴塞罗那。

PMID： 26045137
预防性维修识别码： PMC4848165型
内政部： 10.1136/gutjnl-2015-309655

摘要

目标：我们使用信息学方法鉴定和验证肝星状细胞特有表达的基因，并评估其在肝硬化中表达的预后能力。

设计：我们通过比较肝星状细胞、免疫和肝转录组的特征来定义肝星状上皮细胞的基因特征。然后，我们结合肝星状细胞特征表达和临床变量创建了一个预后指数。这一特征来源于丙型肝炎相关早期肝硬化的回顾性前瞻性队列（预后指数推导集），并在切除后肝细胞癌（HCC）患者的独立回顾性队列中得到验证。然后，我们检测了肝星状细胞特征表达与失代偿、HCC发展、Child-Pugh分级进展和生存率之间的关系。

结果：122-基因肝星状细胞特征由编码细胞外基质蛋白和发育因子的基因组成，并与人类、小鼠和大鼠数据集中的纤维化程度相关。重要的是，通过添加特征，临床预后变量与总生存率的相关性得到了改善；我们使用这些结果来定义推导集中的预后指标。在验证数据集中，相同的预后指数与总生存率相关。预后指数与衍生数据集中失代偿、HCC和Child-Pugh分级进展以及验证数据集中HCC复发相关。

结论：这项工作强调了星状细胞独特的转录生态位，并确定了用于追踪、靶向和分离的潜在星状细胞靶点。肝星状细胞特征性表达可鉴别HCV肝硬化或切除后HCC预后不良的患者。

关键词：肝纤维化；肝星状细胞；肝硬化；肝功能衰竭。

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数字

**图1。星状细胞中独特富集基因的鉴定**
（A）研究设计总结。（B）检查的所有基因在所有组织和细胞类型中的表达。在层次聚类中，样本按相似性排序，热图上方的树状图说明了相似程度。每种细胞和组织类型都存在高表达基因，但不同细胞和组织类型之间存在相当大的表达重叠。（C）肝星状细胞特征中的基因表达。只有在星状细胞中唯一且高度表达的基因才包含在签名中。在一个丙型肝炎队列中，[32]比较了正常和肝硬化患者（D）、NAFLD队列、[33]比较了纤维化和非纤维化患者（E）以及相同的NAFLD群组，比较了炎症和非炎症患者（F），证实了星状标志的富集。在每个队列中，星状标记的表达与疾病表型密切相关。在（D–F）中，对每个患者样本的肝星状细胞特征表达进行评估，并使用平均Kolmogorov-Smirnov统计值分配一个数值。显示了每个患者组的平均星状细胞富集分数，并绘制了平均值的+/-标准误差。Welch的t检验用于计算报告的p值。在（G-I）中，我们展示了对每个患者数据集中的星状特征进行的基因集富集分析。阵列基因从健康肝脏（左侧）的最高排序到患病肝脏（右侧）的最高。垂直的黑色条表示每个基因在星状标记中的位置。包括归一化富集分数（NES）和统计显著性

**图2。PCDH7是一种候选的肝星状细胞表面标记物**
（A）星状标记基因、细胞表面基因本体论和定位膜蛋白预测之间的重叠突出了潜在的细胞表面星状细胞标记。（B–C）在6个假定的细胞表面标记中，我们确认了PCDH7在我们的原始阵列数据（B）中的表达，并通过qRT-PCR在人类和小鼠细胞系（C）中表达。对于阵列数据，三个或更多样本的PCDH7表达式显示为+/-SEM。对于qRT-PCR结果，显示了绝对表达，黑色条表示三个重复之间的+/-SEM。P值来自平均值差异的未配对双尾t检验。（C–D）四氯化碳处理小鼠6周后，PCDH7（一种推测的星状细胞表面标记物）染色。结蛋白重叠良好，尤其是在纤维化间隔。

**图3。星状细胞特征表达与临床结果的相关性**
（A–B）丙型肝炎（A）和切除的HCC（B）肝硬化队列中患者星状标志物表达的热图，按富集分数排序（分别来自[10]和[11]的数据集）。每列为一名患者，每行为一个星状细胞特征基因。垂直虚线将在随后的面板中分析的两组患者分开。（C–D）每位患者的恒星特征富集分数。25%的肝星状细胞特征富集程度最高的患者用虚线分隔，并作为一个单独的组分析（E–J）中的不良结果。红色生存曲线表示25%的患者具有最高的星状细胞特征富集，蓝色生存曲线表示75%的患者具有较低的星状淋巴细胞特征富集。对于丙型肝炎队列，显示了存活率（E）、Child-Pugh分级进展（F）、失代偿（G）和HCC发病率（H）。对于切除的HCC队列，显示了生存率（I）和HCC复发率（J）。肝星状细胞高表达的患者生存率显著降低，Child-Pugh分级进展增加，失代偿增加。

**图4。由肝星状细胞特征表达、胆红素和血小板计数组成的预后指数与预后指数推导和验证集中的总生存率相关**
采用多变量Cox回归将相对重量分配给血清胆红素（0.8082）、血小板计数（0.9896）和肝星状细胞特征表达（0.8516）。患者的预后指数较高，表现为血清胆红素升高、血小板计数降低或肝星状细胞特征表达增加。根据患者的预后指数，将患者分为三个风险组之一，并设置风险组截止值，使每个风险组中有三分之一的衍生队列。（A–C）预后指数衍生集的临床结果（n=216）。生存率、肝失代偿和Child-Pugh分级进展的风险组之间有明确的区分。（D）预后指数验证集的生存率（n=82），与中、低风险组相比，高风险组的生存率有显著差异。给出了高风险组和低风险组之间差异的风险比、95%置信区间和p值。我们在表3中提供了额外的详细统计数据。

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中的注释

实施基因筛查以管理肝病。
Dewdney B，Hebbard L。 Dewdney B等人。肝胆外科营养。2017年10月；6(5):359-362. doi:10.21037/hbsn.2017.07.06。肝胆外科营养。2017 PMID：29152490 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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肝星状细胞中的孤雌受体GPR176在慢性肝病中发挥促纤维化作用。
De Smet V、Gürbüz E、Eysackers N、Dewyse L、Smout A、Kazemzadeh Dastjerd M、Lefesvre P、Messaoudi N、Reynaert H、Verhulst S、Mannaerts I、van Grunsven LA。 De Smet V等人。 JHEP报告2024年2月8日；6(5):101036. doi:10.1016/j.jhepr.2024.101036。eCollection 2024年5月。 JHEP报告2024。 PMID：38694958 免费PMC文章。
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