PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency

doi:10.1056/NEJMoa1500596

临床试验

.2015年6月25日；372（26）：2509-20。

doi:10.1056/NEJMoa1500596。 Epub 2015年5月30日。

PD-1在失配修复缺陷肿瘤中的阻断作用

Dung T Le公司¹, 詹妮弗·乌拉姆, 王浩（Hao Wang）, 比亚恩·R·巴特利特, 霍利·肯伯林, 亚历克桑德拉·德·伊林, 安德鲁·德斯科拉, Brandon S润滑油, 尼洛弗·S·阿扎德, 丹·拉赫鲁, 芭芭拉·比德兹基, 罗斯·C·多纳霍, 阿提夫·扎希尔, 乔治·A·费舍尔, 托德·S·克罗岑齐, 詹姆斯·J·李, 史蒂文·达菲, 理查德·高德伯格（Richard M Goldberg）, 阿尔伯特·德·拉夏佩尔, Minori Koshiji公司, 费里尔·巴吉, 托马斯·休布纳, 拉尔夫·赫鲁班, 劳拉·D·伍德, 内森·库卡, 德鲁·M·帕多尔, 尼克拉斯·帕帕佐普洛斯, 肯尼思·金兹勒, 周士斌, 托比·C·康沃尔, Janis M陶布, 罗伯特·安德斯, 詹姆斯·埃斯勒曼, 贝尔特·福格尔斯泰因, 路易斯·迪亚兹（Luis A Diaz Jr）

附属公司

附属

¹来自Swim Across America Laboratory（D.T.L.，J.N.U.，B.R.B.，L.A.D.）、Sidney Kimmel综合癌症中心（D.T.L，J.N.U，H.W.，H.K.，A.D.E.，A.D.S.，B.S.L.，D.L.，B.B.，R.C.D.，D.M.P.，N.P.，K.W.K.，S.Z.，B.V.，L.A.D）、路德维希中心（Ludwig Center）和霍华德·休斯医学研究所，巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院放射科（A.Z.）和病理科（F.B.，T.H.，R.H.H.，L.D.W.，N.C.，T.C.C.，J.M.T.，R.A.A.，J.R.E.）；斯坦福大学医学院医学系，加利福尼亚州斯坦福（G.A.F.）；俄勒冈州波特兰市普罗维登斯健康与服务中心普罗维登斯·癌症中心（T.S.C.）；匹兹堡大学医学院匹兹堡癌症研究所医学系（J.J.L.）；弗吉尼亚州里士满Bon Secours癌症研究所（S.M.D.）；俄亥俄州立大学综合癌症中心医学肿瘤学部-詹姆斯癌症中心和索洛夫研究所，以及俄亥俄州立大学哥伦比亚综合癌症中心人类癌症遗传学项目（R.M.G.，A.C.）；新泽西州的默克公司和宾夕法尼亚州的北威尔士（M.K.）。

PMID： 26028255
预防性维修识别码：项目经理4481136
内政部： 10.1056/NEJMoa1500596

临床试验

PD-1在失配修复缺陷肿瘤中的阻断作用

Dung T Le公司等。 N英格兰J医学. 2015.

.2015年6月25日；372(26):2509-20.

doi:10.1056/NEJMoa1500596。 Epub 2015年5月30日。

作者

Dung T Le公司¹, 詹妮弗·乌拉姆, 王浩（Hao Wang）, 比亚恩·R·巴特利特, 霍利·肯伯林, 亚历克桑德拉·德·伊林, 安德鲁·德斯科拉, 布兰登·S·卢伯, 尼洛弗·S·阿扎德, 丹·拉赫鲁, 芭芭拉·比德兹基, 罗斯·C·多纳霍, 阿蒂夫·扎赫尔, 乔治·A·费舍尔, 托德·S·克罗岑齐, 詹姆斯·J·李, 史蒂文·达菲, 理查德·高德伯格（Richard M Goldberg）, 阿尔伯特·德·拉夏佩尔, Minori Koshiji公司, 费里伊尔·拜吉, 托马斯·休布纳, 拉尔夫·赫鲁班, 劳拉·D·伍德, 内森·库卡, 德鲁·M·帕多尔, 尼克拉斯·帕帕佐普洛斯, 肯尼思·金兹勒, 周士斌, 托比·C·科尼什, Janis M陶布, 罗伯特·安德斯, 詹姆斯·埃斯勒曼, 贝尔特·福格尔斯泰因, 路易斯·迪亚兹（Luis A Diaz Jr）

附属

¹来自Swim Across America Laboratory（D.T.L.，J.N.U.，B.R.B.，L.A.D.）、Sidney Kimmel综合癌症中心（D.T.L，J.N.U，H.W.，H.K.，A.D.E.，A.D.S.，B.S.L.，D.L.，B.B.，R.C.D.，D.M.P.，N.P.，K.W.K.，S.Z.，B.V.，L.A.D）、路德维希中心（Ludwig Center）和霍华德·休斯医学研究所，巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院放射科（A.Z.）和病理科（F.B.，T.H.，R.H.H.，L.D.W.，N.C.，T.C.C.，J.M.T.，R.A.A.，J.R.E.）；斯坦福大学医学院医学系，加利福尼亚州斯坦福（G.A.F.）；俄勒冈州波特兰市普罗维登斯健康与服务中心普罗维登斯·癌症中心（T.S.C.）；匹兹堡大学医学院匹兹堡癌症研究所医学系（J.J.L.）；弗吉尼亚州里士满Bon Secours癌症研究所（S.M.D.）；俄亥俄州立大学综合癌症中心医学肿瘤学部-詹姆斯癌症中心和索洛夫研究所，以及俄亥俄州立大学哥伦比亚综合癌症中心人类癌症遗传学项目（R.M.G.，A.C.）；新泽西州的默克公司和宾夕法尼亚州的北威尔士（M.K.）。

PMID： 26028255
预防性维修识别码：项目经理4481136
内政部： 10.1056/NEJMoa1500596

摘要

背景：体细胞突变有可能编码“非自身”免疫原性抗原。我们假设，由于失配-再配对缺陷而导致大量体细胞突变的肿瘤可能容易受到免疫检查点阻断的影响。

方法：我们进行了一项2期研究，以评估pembrolizumab（一种抗程序性死亡1免疫检查点抑制剂）在41例伴有或不伴有错配修复缺陷的进行性转移癌患者中的临床活性。对错配修复缺陷性结直肠癌、错配修复能力强的结直肠癌和非结直肠癌患者，每隔14天静脉注射彭布罗单抗，剂量为每公斤体重10毫克。共同的主要终点是免疫相关客观反应率和20周免疫相关无进展生存率。

结果：免疫相关客观应答率和免疫相关无进展生存率分别为40%（4/10例）和78%（7/9例），对于错配修复缺陷型结直肠癌为0%（0/18例）和11%（2/18例）。错配修复缺陷型结直肠癌组的中位无进展生存期和总生存期均未达到，但错配修复效率型结肠癌组分别为2.2个月和5.0个月（疾病进展或死亡的风险比为0.10[P<0.001]，死亡的风险率为0.22[P=0.05]). 错配修复缺陷的非结肠直肠癌患者的反应与错配修复不足的结直肠癌患者相似（免疫相关客观反应率为71%[7例中的5例]；免疫相关无进展生存率为67%[6例中的4例]）。全外显子组测序显示，错配修复缺陷肿瘤中每个肿瘤平均有1782个体细胞突变，而错配修复能力肿瘤中为73个（P=0.007），高体细胞突变负荷与延长无进展生存期有关（P=0.02）。

结论：该研究表明，错配再配对状态预测了pembrolizumab免疫检查点阻断的临床益处。（由约翰·霍普金斯大学等资助；ClinicalTrials.gov编号，NCT01876511号.).

PubMed免责声明

数字

**图1。Pembrolizumab治疗的临床反应**
pembrolizumab治疗的生化反应如图A所示。在每个治疗周期开始时测量蛋白质生物标记物的血清水平，这些值表示与基线相比的百分比变化。每行代表一名患者；如果患者的肿瘤标志物基线值高于正常上限，则纳入研究。CA-125用作一名子宫内膜癌患者的生物标记物，CA19-9用于一名胆管癌患者和一名壶腹癌患者，而癌胚抗原（CEA）用于所有其他患者。根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）评估的pembrolizumab治疗的放射反应见B组。定期测量肿瘤反应，所示值是每个可测量肿瘤的基线测量值中最长直径总和的最大百分比变化。每个条形代表一名患者。

**图2。彭布罗单抗治疗的临床疗效**
Kaplan–Meier曲线显示了结直肠癌队列中无进展生存率（A组）、结直肠癌群组中的总生存率（B组）、错配修复缺陷非结直肠癌患者的无进展生存期（C组），错配修复缺陷型非结直肠癌患者的总体生存率（D组）。在两组具有错配修复缺陷肿瘤的患者中，未达到总生存率的中位数。错配修复熟练癌症患者的中位无进展生存期为2.2个月（95%可信区间为1.4至2.8），中位总生存期为5.0个月（95%CI为3.0至不可估计）。错配修复缺陷型非结肠直肠癌患者的中位无进展生存期为5.4个月（95%可信区间为3至不可估计）。

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中的注释

PD-1在失配修复缺陷肿瘤中的阻断作用。
Le DT小迪亚兹·LA。 Diaz LA Jr等人。 N Engl J Med.2015年11月12日；373(20):1979. doi:10.1056/NEJMc1510353。《新英格兰医学杂志》，2015年。 PMID：26559582 没有可用的摘要。
错配修复缺陷肿瘤中的PD-1阻断。
Asaoka Y、Ijichi H、Koike K。 Asaoka Y等人。 N Engl J Med.2015年11月12日；373(20):1979. doi:10.1056/NEJMc1510353。《新英格兰医学杂志》，2015年。 PMID：26559583 没有可用的摘要。
案例23-2015：一名头痛、认知障碍和虚弱的女性。
容克·L。容克·L。 N Engl J Med.2015年11月12日；373(20):1983. doi:10.1056/NEJMc1510498。《新英格兰医学杂志》，2015年。 PMID：26559591 没有可用的摘要。

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参考文献

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1. Hamid O，Robert C，Daud A等。在黑色素瘤中使用lambrolizumab（抗PD-1）的安全性和肿瘤反应。《新英格兰医学杂志》2013；369:134–44.-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Nishimura H、Okazaki T、Tanaka Y等。PD-1受体缺乏小鼠的自身免疫扩张型心肌病。科学。2001;291:319-22。-公共医学

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[4] Chen L.B7-CD28家族的共抑制分子控制T细胞免疫。Nat Rev免疫学。2004;4:336–47.-公共医学

[5] Nishimura H，Nose M，Hiai H，Minato N，Honjo T。通过破坏编码ITIM基序结合免疫受体的PD-1基因，发展狼疮样自身免疫性疾病。免疫。1999;11:141–51.-公共医学

[6] Nishimura H，Nose M，Hiai H，Minato N，Honjo T。通过破坏编码ITIM基序结合免疫受体的PD-1基因，发展狼疮样自身免疫性疾病。免疫。1999;11:141–51.-公共医学

[7] Ansell SM、Lesokhin AM、Borrello I等。尼沃单抗对复发或难治性霍奇金淋巴瘤PD-1的阻断作用。《N Engl J Med.2015》；372:311–9.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Ansell SM、Lesokhin AM、Borrello I等。尼沃单抗对复发或难治性霍奇金淋巴瘤PD-1的阻断作用。《N Engl J Med.2015》；372:311–9.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Hamid O，Robert C，Daud A等。在黑色素瘤中使用lambrolizumab（抗PD-1）的安全性和肿瘤反应。《新英格兰医学杂志》2013；369:134–44.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Hamid O，Robert C，Daud A等。在黑色素瘤中使用lambrolizumab（抗PD-1）的安全性和肿瘤反应。《新英格兰医学杂志》2013；369:134–44.-项目管理咨询公司-公共医学

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