Evaluation of 11C-acetate and 18F-FDG PET/CT in mouse multidrug resistance gene-2 deficient mouse model of hepatocellular carcinoma

doi:10.1186/s12880-015-0058-z

比较研究

.2015年5月16日15:15。

doi:10.1186/s12880-015-0058-z。

11C-醋酸盐和18F-FDG PET/CT在小鼠肝癌多药耐药基因-2缺陷模型中的评价

保罗·R·特里托¹, 玛丽·马卢奇奥², 阿曼达·A·莱利^三, 布莱恩·麦卡锡⁴, 詹姆斯·弗莱彻⁵, 马克·坦恩⁶, 罗米尔·萨塞纳⁷, 尼古拉斯·J·斯基尔⁸

附属公司

¹美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。pterrito@iupui.edu。
²印第安纳大学医学院外科，C519 Walthur癌症研究大楼（R3），980 W Walnut Street，Indianapolis，IN，46077，USA。mmalucci@iupui.edu。
^三美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。amariley@iupui.edu。
⁴美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。brpmccar@iupui.edu。
⁵美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。jfletcher@IUHealth.org。
⁶美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。MTann2@iuhealth.org。
⁷美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。rsaxena@iu.edu。
⁸印第安纳大学医学院外科，C519 Walthur癌症研究大楼（R3），980 W Walnut Street，Indianapolis，IN，46077，USA。nskill@iupui.edu。

PMID： 25981587
预防性维修识别码：项目经理4493966
内政部： 10.1186/s12880-015-0058-z

比较研究

11C-醋酸盐和18F-FDG PET/CT在小鼠肝癌多药耐药基因-2缺陷模型中的评价

保罗·R·特里托等。 BMC医学成像. 2015.

.2015年5月16日15:15。

doi:10.1186/s12880-015-0058-z。

作者

保罗·R·特里托¹, 玛丽·马卢奇奥², 阿曼达·A·莱利^三, 布莱恩·麦卡锡⁴, 詹姆斯·弗莱彻⁵, 马克·坦恩⁶, 罗米尔·萨克塞纳⁷, 尼古拉斯·J·斯基尔⁸

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¹美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。pterrito@iupui.edu。
²印第安纳大学医学院外科，C519 Walthur癌症研究大楼（R3），980 W Walnut Street，Indianapolis，IN，46077，USA。mmalucci@iupui.edu。
^三美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。amariley@iupui.edu。
⁴美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。brpmccar@iupui.edu。
⁵美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。jfletcher@IUHealth.org。
⁶美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。MTann2@iuhealth.org。
⁷美国印第安纳波利斯市外科、放射和成像科学部，邮编：46202。rsaxena@iu.edu。
⁸印第安纳大学医学院外科，C519 Walthur癌症研究大楼（R3），980 W Walnut Street，Indianapolis，IN，46077，USA。nskill@iupui.edu。

PMID： 25981587
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内政部： 10.1186/s12880-015-0058-z

摘要

背景：肝细胞癌（HCC）仍然是一个全球性的健康问题，具有独特的诊断和治疗挑战，包括难以确定高危患者。我们实验室先前的工作已经建立了HCC的小鼠多药耐药性2小鼠（MDR2）模型，作为一种合理的临床前模型，与人类炎症相关HCC的变化相似。本研究的目的是评估MDR2（-/-）小鼠的PET/CT模式，以促进从试验台到床边的治疗性转化研究。

方法：在患有HCC的12 m MDR2（-/-）小鼠（n=3/示踪剂）和没有HCC的12 m MDR2（-/+）对照小鼠（n=3/示踪剂）上进行18F-FDG和11C-乙酸盐PET/CT。为了比较PET/CT与HCC生物标志物和细胞功能，采用市售ELISA分析法对3-12 m MDR2（-/-）（n=10）小鼠的血清α-fetoprotein（AFP）、溶血磷脂酸（LPA）、cAMP和肝肿瘤坏死因子α（TNFα）进行了定量。为了将小鼠的结果转化为患者，还对8例疑似肝癌复发的患者进行了11C-醋酸盐PET/CT检查，目前这些患者正在等待肝移植。

结果：MDR2（-/-）小鼠的肝脏18F-FDG代谢没有显著增加。相反，与MDR2（-/+）对照组相比，MDR2（-/-）小鼠的肝脏11C-醋酸盐代谢显著升高。MDR2（-/-）小鼠的血清AFP和LPA水平在HCC发生的同时升高。这伴随着血清cAMP水平的显著降低和肝脏TNFα的增加。在疑似肝癌复发的患者中，有5例为真阳性，2例为真阴性，1例为假11C-醋酸盐阴性。

结论：在MDR2（-/-）小鼠和潜在肝病患者中，肝11C-醋酸盐PET/CT可以很好地追踪HCC。因此，11C-醋酸盐PET/CT非常适合研究（1）患者肝癌的发生/发展，以及（2）减少在小鼠肝癌模型中研究新的化疗药物所需的动物数量。

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数字

图1
小鼠基因分型和MDR2小鼠的肿瘤负担。一)PCR证实小鼠基因型。380 bp代表野生型MDR2基因180 bp产物代表突变型MDR2，mwm等于100 bp标准。b条)12个月MDR2^−/+控制小鼠肝脏。**c（c）**)12个月MDR2^−/−肝脏和d日)MDR2中的肿瘤负担^−/−12-18个月龄小鼠

图2
MDR2患者血清AFP、cAMP和肝TNFα与HCC同时调节^−/−老鼠。血清AFP、cAMP和肝TNFα在MDR2中定量^−/−12个月HCC出现前的小鼠。一)MDR2患者血清AFP水平升高^−/−出现肝癌的小鼠。b条)肝癌发生前血清cAMP水平显著降低。**c（c）**)肝癌发生前，肝脏TNFα水平显著升高。D-E）MDR2的代表性显微照片^−/−（D） FVB和（E）控制小鼠肝脏。胶原染色（蓝色）在12个月的MDR2中显著增加^−/−与12个月的MDR2相比^−/+控制

图3
¹⁸MDR2的F-FDG PET/CT成像^−/−，MDR2^−/+和FVB野生型小鼠：对12个月的MDR2进行PET/CT成像^−/−和FVB控制小鼠。一)代表¹⁸ MDR2的F-FDG PET/CT参数（%ID/g）图像^−/−鼠标。b条)代表¹⁸ FVB控制鼠标（学生的）的F-FDG PET/CT参数（%ID/g）图像t吨试验p=0.26，n=3/组）。**c（c）**)肝脏¹⁸ 与对照组相比，MDR2 KO小鼠的F-FDG摄取量没有显著增加。d日)心脏¹⁸ 与对照组相比，MDR2 KO小鼠的F-FDG摄取量显著增加（学生的t吨试验p=0.04，n=3/组）

图4
¹¹MDR2的C-醋酸盐PET/CT成像^−/−，MDR2^−/+和FVB野生型小鼠。¹¹在12个月的MDR2上进行C-醋酸盐PET/CT成像^−/−和FVB控制小鼠。一)代表¹¹MDR2的C-醋酸盐PET/CT参数图像（ml/g.min）^−/−鼠标。b条)代表¹¹FVB控制小鼠的C-醋酸盐PET/CT参数图像（ml/g.min）。**c（c）**)肝脏¹¹MDR2中的C-醋酸盐代谢率显著高于MDR2^−/−鼠标与控件（学生的t吨试验p<0.05，n=3/组）

图5
在MDR2中出现HCC之前，LPA变体轮廓被调制^−/−老鼠。一)LPA和LPC变体的血清水平通过LC/MS测定。MDR2中18:2 LPA和20:4 LPA显著增加^−/−12个月HCC出现前的小鼠。LPA变体水平在12个月时达到最大。b条)计算20:4 LPC/20:4的LPA比率表明ATX活性增加的显著变化

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1. 五大洲Hakulinen T.癌症发病率。收件人：Parkin SLWDM，Ferlay J，Raymond L，Young J，编辑。国际癌症研究机构。七、。法国里昂：国际癌症研究机构；2000
1. Di Bisceglie AM、Carithers RL、Jr、Gores GJ。肝细胞癌。肝病学。1998;28(4):1161–1165. doi:10.1002/hep.510280436。-内政部-公共医学
1. 美国癌症学会，2014年癌症事实与数据；可从以下位置获得：http://www.cancer.org/research/cancerfactssstatistics/cancerfactsfigures2。。。.
1. Minemura M，Tanimura H，Tabor E.人肝癌和肝母细胞瘤细胞系中多药耐药基因MDR1和cMOAT的过度表达。国际癌症杂志。1999年；15(3):559–563.-公共医学
1. Teeter L，Hsu H，Curley S，Tong M，Kuo M.人类肝细胞癌和结肠肿瘤肝转移中多药耐药（p-糖蛋白）mdr1和mdr2基因的表达。国际癌症杂志。1993;2(1):73–80.-公共医学

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[5] 美国癌症学会，2014年癌症事实与数据；可从以下位置获得：http://www.cancer.org/research/cancerfactssstatistics/cancerfactsfigures2。。。.

[6] 美国癌症学会，2014年癌症事实与数据；可从以下位置获得：http://www.cancer.org/research/cancerfactssstatistics/cancerfactsfigures2。。。.

[7] Minemura M，Tanimura H，Tabor E.人肝癌和肝母细胞瘤细胞系中多药耐药基因MDR1和cMOAT的过度表达。国际癌症杂志。1999年；15(3):559–563.-公共医学

[8] Minemura M，Tanimura H，Tabor E.人肝癌和肝母细胞瘤细胞系中多药耐药基因MDR1和cMOAT的过度表达。国际癌症杂志。1999年；15(3):559–563.-公共医学

[9] Teeter L，Hsu H，Curley S，Tong M，Kuo M.人类肝细胞癌和结肠肿瘤肝转移中多药耐药（p-糖蛋白）mdr1和mdr2基因的表达。国际癌症杂志。1993;2(1):73–80.-公共医学

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