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.2015年7月；30(7):1606-16.
doi:10.1093/humrep/dev108。 Epub 2015年5月14日。

AKT和ERK信号通路之间的协同作用可能支持体外纤维化微环境中深层子宫内膜异位症的生长

松崎佐彦 1, 克劳德·达尔查 2
附属机构

AKT和ERK信号通路之间的协同作用可能支持体外纤维化微环境中深层子宫内膜异位症的生长

松崎佐彦等。 人类生殖. 2015年7月.

摘要

研究问题：深层子宫内膜异位基质细胞如何在纤维化环境中增殖并持续存在？

总结答案：丝氨酸/苏氨酸激酶AKT和细胞外调节激酶（ERK）信号通路可能通过增强子宫内膜异位基质细胞在体外纤维化微环境中的增殖和存活，共同支持子宫内膜异位深层病变的生长。

已知内容：子宫内膜异位症，尤其是深浸润性子宫内膜异位，其组织学特征是主要由I型胶原组成的致密纤维组织。这种组织可能导致盆腔疼痛和不孕，这是与子宫内膜异位症相关的主要临床问题。正常成纤维细胞的增殖受到严格调控，纤维状、聚合型I型胶原抑制正常成纤维纤维细胞的增生。然而，迄今为止还没有研究探讨子宫内膜异位基质细胞如何在纤维化环境中增殖和持续存在。

研究设计、规模、持续时间：对104例月经周期正常的育龄患者（61例有子宫内膜异位症，43例无子宫内膜异位）的子宫内膜和/或子宫内膜异位组织进行了分析。共有25只裸鼠接受了一次子宫内膜碎片注射，这些碎片来自总共五个样本。

参与者/材料、设置、方法：我们在体外评估了三维（3D）聚合胶原基质上子宫内膜和子宫内膜异位基质细胞的细胞增殖、caspase 3/7活性以及AKT和ERK信号通路。此外，为了确定AKT和ERK通路的异常激活是否参与了体内子宫内膜异位症纤维化的进展，我们在子宫内膜异位症裸鼠模型中评估了磷酸化AKT和ERK1/2在子宫内膜异位植入物中的表达。最后，我们评估了MK2206（AKT抑制剂）和U0126（MEK抑制剂）对3D聚合胶原基质上子宫内膜异位基质细胞的细胞增殖、caspase 3/7活性以及AKT和ERK1/2磷酸化的影响。

主要结果和机会的作用：3D聚合胶原对子宫内膜异位基质细胞增殖的抑制作用显著低于子宫内膜基质细胞（P<0.05）。子宫内膜异位间质细胞中磷酸化AKT、磷酸化p70S6K和磷酸化ERK1/2的水平在24小时时显著高于子宫内膜间质细胞（P<0.05），在72小时时3D聚合胶原中显著高于子宫膜间质细胞。子宫内膜异位症裸鼠模型纤维化进展期间，子宫内膜异位植入物中磷酸化AKT表达在第21天和第28天显著增加，而在第3天和第7天显著增加（均P<0.05）。分别用MK2206或U0126抑制AKT或ERK1/2，并没有显著增加子宫内膜异位基质细胞在二维或三维胶原基质上的caspase 3/7活性。Western blot分析表明，MK2206单独降低磷酸化AKT水平；然而，与经载体处理的细胞相比，它增加了子宫内膜异位细胞中磷酸化ERK的水平（均P<0.05）。此外，U0126处理降低了磷酸化ERK的水平；然而，与经载体处理的细胞相比，它导致子宫内膜异位基质细胞磷酸化AKT水平升高（均P<0.05）。

限制、谨慎理由：子宫内膜异位症涉及许多过程，如侵袭、转移、血管生成和凋亡抵抗，多种信号通路可能参与促进疾病的发展和进展。此外，还需要进一步的动物实验来确定AKT和ERK信号通路是否协同支持子宫内膜异位病变在体内纤维化微环境中的生长。

调查结果的更广泛含义：联合靶向AKT和ERK途径可能是子宫内膜异位症治疗的有效治疗策略。

研究经费/竞争利益：本研究部分由Karl Storz Endoscopy&GmbH（德国图特林根）提供支持。没有宣布竞争利益。

关键词：三维文化系统；子宫内膜异位症；子宫内膜；纤维化微环境。

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