Glutaminase activity determines cytotoxicity of L-asparaginases on most leukemia cell lines

doi:10.1016/j.leukres.2015.04.008

。2015年7月；39(7):757-62.

doi:10.1016/j.leukres.2015.04.008。 Epub 2015年4月22日。

谷氨酰胺酶活性决定L-天冬酰胺酶对大多数白血病细胞系的细胞毒性

让·胡格斯·帕门蒂尔¹, 马里斯特拉·马吉², 埃里卡·塔拉斯科², 克劳迪娅·斯科蒂², Vassilios I Avramis公司^三, 史蒂文·德米特尔曼⁴

附属公司

¹美国加利福尼亚州洛杉矶儿童医院内分泌、糖尿病和代谢中心。
²意大利帕维亚大学免疫学和普通病理学系分子医学系。
^三美国加利福尼亚州洛杉矶儿童医院儿童癌症和血液病中心；美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学凯克医学院儿科。
⁴美国加利福尼亚州洛杉矶儿童医院内分泌、糖尿病和代谢中心；美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学凯克医学院儿科；美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学凯克医学院生理与生物物理系。电子地址：smittelman@chla.usc.edu。

PMID： 25941002
预防性维修识别码：项目经理4458142
内政部： 2016年10月10日/j.leukres.2015.04.008

谷氨酰胺酶活性决定了L-天冬酰胺酶对大多数白血病细胞株的细胞毒性

让·胡格斯·帕门蒂尔等人。 Leuk Res公司。 2015年7月。

。2015年7月；39(7):757-62.

doi:10.1016/j.leukres.2015.04.008。 Epub 2015年4月22日。

作者

让·胡格斯·帕门蒂尔¹, 马里斯特拉·马吉², 埃里卡·塔拉斯科², 克劳迪娅·斯科蒂², Vassilios I Avramis公司^三, 史蒂文·德米特尔曼⁴

附属公司

¹美国加利福尼亚州洛杉矶儿童医院内分泌、糖尿病和代谢中心。
²意大利帕维亚大学免疫学和普通病理学系分子医学系。
^三美国加利福尼亚州洛杉矶儿童医院儿童癌症和血液病中心；美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学凯克医学院儿科。
⁴美国加利福尼亚州洛杉矶儿童医院内分泌、糖尿病和代谢中心；美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学凯克医学院儿科；美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学凯克医学院生理与生物物理系。电子地址：smittelman@chla.usc.edu。

PMID： 25941002
预防性维修识别码：项目经理4458142
内政部： 2016年10月10日/j.leukres.2015.04.008

摘要

L-天冬酰胺酶（ASNase）是治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的一线化疗药物，其作用是脱除天冬酰胺和谷氨酰胺。为了评估谷氨酰胺酶活性的重要性，我们开发了一种最近开发的幽门螺杆菌ASNase（dm-HpA）突变株，其氨基酸替换为M121C/T169M。突变型与野生型具有相同的天冬酰胺酶活性，但缺乏谷氨酰胺酶活性。将野生型和dm-HpA与临床使用的大肠杆菌（l-ASP）和菊花欧文氏菌（ERWase）ASNases进行比较。所有亚型的天门冬氨酸酶活性相似，而谷氨酰胺酶活性遵循以下顺序：ERWase>l-ASP>野生型HpA>dm-HpA。在11个人类白血病细胞系和两个患者衍生的ALL样本上测试了ASNases的细胞毒性效果。我们之前证明的两种依赖天冬酰胺的细胞系对天冬酰胺酶亚型同样敏感。其他九个品系和两个患者衍生样品对谷氨酰胺酶活性较高的亚型更敏感。ERWase在所有测试细胞系中总体上是最有效的ASNase，而具有最低谷氨酰胺酶活性的dm-HpA则是最无效的。这些数据表明，单靠天冬酰胺酶活性可能不足以实现ASNase的细胞毒性，而谷氨酰胺酶活性则可能是实现全面抗白血病效果所必需的。

关键词：全部；天冬酰胺酶；谷氨酰胺酶；白血病。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突披露：作者声明没有相互竞争的财务利益。

数字

图1
四种ASNases（n=2）的天冬酰胺酶活性（A）和谷氨酰胺酶活力（B）的剂量-反应拟合。X轴表示从0.001到20 IU的10到12个不同浓度计算的每个亚型的Log IU。图中所示为非线性回归5参数模型。

图2
ASNases对人白血病细胞的细胞毒性作用。A、细胞培养72小时，ASNase亚型范围为0.03 IU/ml至3 IU/ml。72小时后，通过台盼蓝排除法（n=4或5/细胞系）测定细胞活力，一式三份。每个图中绘制了5种浓度下活细胞与未处理对照组（100%）的百分比。采用双向方差分析（ANOVA）和Bonferroni后验对每个ASNase亚型与对照组以及dm HpA与其他亚型进行统计分析，但为了清晰起见，图中未显示符号。B、 RS4；用3 IU/ml ASNase亚型（n=3）培养11和BV173细胞48小时。使用流式细胞术用DAPI阳性细胞定量细胞死亡，并以总测量细胞的百分比表示。dm：双突变体*幽门螺杆菌*，wt：野生型*幽门螺杆菌*，L-天冬氨酸：*大肠杆菌*，ERWase公司：*菊花欧文氏菌*通过t检验确定与对照组相比的.*p＜0.05。C、与OP9饲养层直接共培养的原代人白血病细胞与3 IU/ml ASNase亚型（n=4）孵育72小时。显示活细胞与未经处理的对照组相比的百分比（100%）*p<0.05 vs.dm HpAse通过双向方差分析和Bonferroni后验确定。

图3
谷氨酰胺酶活性与细胞毒性效果。A、绘制3 IU/ml抑制率的每个细胞系数据，并计算四种ASNase亚型的平均值±SD（n=11个细胞系/ASNase）。B、没有其他8个细胞系的3个天冬酰胺酶敏感细胞系（Sup-B15、RS4、11和MOLT-4）的数据显示在3 IU/ml C下的抑制率为%。排除了3个天冬酰胺酶敏感性细胞系（Sub-B15、RSA4、11及MOLT-4。每种异构体的相对谷氨酰胺酶活性如下图所示。

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