跳到主页面内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2015年9月；63(3):670-8.
doi:10.1016/j.jhep.2015.04.013。 Epub 2015年4月20日。

Gas6/Axl通路在慢性肝病中被激活，其靶向通过肝星状细胞失活减少纤维化

克里斯蒂娜·巴塞纳 1, 米利卡·斯特凡诺维奇 1, 安娜·图图索斯 1, 莱昂内尔·乔安娜 2, 安哥拉梅内德斯 三, 卡门·加西亚·鲁伊斯 1, Pau Sancho-Bru公司 4, 蒙特塞拉特马里 1, 琼·卡巴莱里亚 4, 卡拉·罗斯林 2, 何塞·费尔南德斯·切卡 5, 巴勃罗·加西亚（Pablo García de Frutos） 6, 阿尔伯特·莫拉莱斯 7
附属公司

慢性肝病中Gas6/Axl通路被激活，其靶向性通过肝星状细胞失活减少纤维化

克里斯蒂娜·巴塞纳等人。 肝脏病学杂志. 2015年9月.

摘要

背景和目标：肝纤维化是一种与慢性肝损伤相关的重要健康问题，为癌症的发展提供了一个允许的环境，其特征是主要来源于活化的肝星状细胞（HSC）的细胞外基质成分的积累。Axl是一种受体酪氨酸激酶及其配体Gas6，参与细胞分化、免疫反应和致癌。

方法：从WT和Axl（-/-）小鼠中获得HSC，用重组Gas6蛋白（rGas6）、Axl siRNAs或Axl抑制剂BGB324处理HSC，并进行western blot和实时PCR分析。在CCl4处理的WT和Axl（-/-）小鼠中，以及与Axl抑制剂联合使用的情况下，研究了实验性纤维化。测定酒精性肝病（ALD）和丙型肝炎病毒（HCV）患者的血清Gas6和Axl水平。

结果：在原代小鼠HSC中，Gas6和Axl水平与HSC激活平行。rGas6在HSC表型改变之前磷酸化Axl和AKT，而Axl siRNA沉默减少HSC激活。此外，BGB324阻断Axl/AKT磷酸化并降低HSC激活。此外，Axl（-/-）小鼠在体外表现出HSC活化降低，在CCl4给药造成慢性损伤后肝纤维化发生减少。同样，BGB324减少了小鼠胶原沉积和CCl4诱导的肝纤维化。重要的是，ALD和HCV患者的Gas6和Axl血清水平升高，与肝功能呈负相关。

结论：完全激活HSC需要Gas6/Axl轴。血清Gas6和Axl水平随着慢性肝病进展而升高。Axl靶向治疗可能是治疗肝纤维化的一种策略。

关键词：慢性肝病患者；实验性纤维化；Gas6/Axl血清水平；HSC激活；TAM受体。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。期间，WT HSC中的Gas6和Axl水平增加在体外激活
A类和B类、Gas6、ProS、Axl和MERTK在HSC不同时间的mRNA表达水平在体外激活，以β-actin为对照。（n≥3）。C类，24小时内HSC在不同时间点释放到新鲜培养基中的Gas6蛋白水平在体外活化，通过ELISA检测并通过细胞蛋白含量校正。（n=3）.*，P（P）≤0.05，学生t检验。
图2
图2。重组Gas6通过Axl/AKT信号传导诱导HSC激活，Axl缺乏降低HSC转分化的特定性状
A、，使用特定siRNAs沉默Axl可降低Axl蛋白表达和HSC激活，定量为转染后48小时的α-SMA/β-actin比率。（n=3）。B、，经rGas6（500 ng/ml）处理0至3天的LX2中α-SMA表达的代表性western blot，并与β-肌动蛋白含量进行定量比较。（n=2）。C、，rGas6给药（500 ng/ml）并与PI3K抑制剂LY294002孵育后，对LX2细胞总提取物中的磷酸Axl、磷酸-MERTK、磷酸-AKT、AKT和β-肌动蛋白，以及核提取物中NF-κB和层粘连蛋白的p65亚基进行代表性western blot。（n=2）。D中，WT和Axl-KO小鼠培养的HSC中α-SMA、Col1a1、TIMP-1和TGF-β的mRNA表达水平在体外不同时间，作为β-actin对照（n=3）。E、，10天后WT和Axl KO小鼠HSC蛋白提取物中α-SMA、PCNA和MMP9的代表性western blot在体外培养物（n＝2）。*，P（P）≤0.05，学生t检验。
图3
图3。CCl中激活Gas6/Axl途径4-经治疗的小鼠和Axl缺乏症可降低CCl4-诱导性肝纤维化
用CCl对WT和Axl KO小鼠进行腹腔注射4（每周两次）持续5周。A、，CCl处理的WT小鼠血清中的Gas6和Axl水平4或车辆（玉米油）。此外，在用CCl治疗的WT和Axl KO小鼠中4或测量车辆：B类肝提取物中的羟脯氨酸水平。C类，天狼星红染色后肝脏切片的代表性图像（20x）。B类，使用Quantity One软件对每只动物的四个随机切片中的肝载玻片进行天狼星红定量。E、，肝提取物中α-SMA和MMP9的典型western印迹。E、，血清ALT水平。*，P（P）≤0.05, **,P（P）与未经治疗的WT小鼠相比≤0.01，除非另有说明。学生的t测试。
图4
图4。Axl抑制剂BGB324减少HSC激活在体外CCl的肝纤维化4-治疗小鼠
A、，用BGB324（0-2μM）处理24小时的WT HSC细胞提取物或上图中的车辆（1号和2号车道）中α-SMA表达的代表性western blot；在下部图像（n=3）中，rGas6给药（500 ng/ml）和BGB324预孵育（30 min，1μM）后，LX2细胞的总提取物中含有磷酸-Axl、磷酸-MERTK和β-actin。B、，在给予不同剂量的rGas6 30 min（n=2）之前，用BGB324（30 min，1μM）预处理的LX2细胞中磷酸化AKT、AKT和α-SMA的表达。C类用CCl4或BGB324（80 mg/kg，口服灌胃，每日）或载体治疗的WT小鼠肝提取物中的羟脯氨酸水平。D类，天狼星红染色（20x）后小鼠肝脏切片的代表性图像。E类，肝载玻片的天狼星红定量。F、，CCl腹腔注射小鼠的ALT血清水平4或通过经口灌胃接受Axl抑制剂或生理盐水的载体。*，P（P）≤0.05, **,P（P）与未经治疗的WT小鼠相比≤0.01，除非另有说明。学生t测试。
图5
图5。酒精性肝病（ALD）和HCV感染患者的血清Gas6和sAxl水平升高
A、，气体6和B、，在对照个体和与饮酒相关的肝病患者中测量Axl血清水平。组：C、对照组、F、初始肝纤维化（F0/F1）、CH、肝硬化、DCH、失代偿性肝硬化。患者的其他数据见表1.*，P（P）≤0.05, **,P（P）组间≤0.001。单向方差分析，纽曼-凯尔斯多重比较测试。C、，计算所有ALD患者（n=30）的Gas6/sAxl与MELD评分之间的相关分析。D中，sAG指数是根据MELD指数绘制sAxl和Gas6浓度乘积计算的算法。E、，气体6和F、，检测不同纤维化分期HCV患者血清Axl水平。组：F0（无纤维化）、F1（轻度）、F2（中度）和F3/F4（重度纤维化/肝硬化）。*，P（P）≤0.05, **,P（P）组间≤0.01。单向方差分析，纽曼-凯尔斯多重比较测试。
图6
图6。Gas6/Axl在慢性损伤诱导的肝纤维化中的作用示意图
在化学诱导的肝纤维化小鼠模型中，Gas6/Axl信号被诱导。增加的Gas6细胞外水平刺激HSC中的Axl激活，通过AKT磷酸化和NF-κB核转位导致HSC增殖和表型转化。Axl基因缺陷（Axl KO小鼠）或BGB324对Axl的抑制可阻断纤维化形成，有效抑制Gas6诱导的HSC活化在体外减少实验性肝纤维化体内通过消除激活的HSC。因此，Axl小分子抑制剂可能是治疗慢性肝纤维化和预防肝癌发展的有趣化合物。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

类似文章

  • GAS6/TAM在非酒精性脂肪性肝炎进展中的功能作用意味着AXL是治疗靶点。
    图图萨乌斯（Tutusaus）A、德格雷戈里奥（de Gregorio）E、库卡鲁尔（Cucarull）B、克里斯托巴尔（Cristóbal）H、阿雷斯特（ArestéC）C、格劳佩拉（Graupera I）、科尔（Coll M）、科尔尔（Colell）A、高斯达尔（Gausdal G）、洛伦斯·巴蒂安（Lorens JB）、加。 Tutusaus A等人。 细胞分子胃肠肝素。2020;9(3):349-368. doi:10.1016/j.jcmgh.2019.10.10。Epub 2019年11月2日。 细胞分子胃肠肝素。2020 PMID：31689560 免费PMC文章。
  • Slit2-Robo1信号的激活促进肝纤维化。
    Chang J、Lan T、Li C、Ji X、Zheng L、Gou H、Ou Y、Wu T、Qi C、Zhang Q、Li J、Gu Q、Wen D、Cao L、Qiao L、Ding Y、Wang L。 Chang J等人。 肝素杂志。2015年12月；63(6):1413-20. doi:10.1016/j.jhep.2015.07.033。Epub 2015年8月8日。 肝素杂志。2015 PMID：26264936
  • Gas6蛋白在CCl4诱导的大鼠肝损伤中的诱导作用及对肝星状细胞的抗凋亡作用。
    Lafdil F、Chobert MN、Couchie D、Brouillet A、Zafrani ES、Mavier P、Laperche Y。 Lafdil F等人。 肝病学。2006年7月；44(1):228-39. doi:10.1002/hep.21237。 肝病学。2006 PMID：16799993
  • Gas6/TAM信号成分作为肝纤维化的新生物标志物。
    Smirne C、Rigamonti C、De Benedittis C、Sainaghi PP、Bellan M、Burlone ME、Castello LM、Avanzi GC。 Smirne C等人。 Dis标记。2019年9月8日；2019:2304931. doi:10.1155/2019/2304931。2019年eCollection。 Dis标记。2019. PMID：31583026 免费PMC文章。 审查。
  • Wnt信号在肝纤维化中的作用：进展、挑战和潜在方向。
    Miao CG、Yang YY、He X、Huang C、Huange Y、Zhang L、Lv XW、Jin Y、Li J。 Miao CG等。 生物化学。2013年12月；95(12):2326-35. doi:10.1016/j.biochi.2013.09.003。Epub 2013年9月13日。 生物化学。2013 PMID：24036368 审查。
查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Mallat A，Lotersztajn S.组织纤维化的细胞机制。5.对肝纤维化的新见解。美国生理学杂志《细胞生理学》。2013;305：C789–799。-公共医学
    1. Bataller R，Brenner DA。肝纤维化。临床投资杂志。2005;115:209–218.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Coulouarn C、Corlu A、Glaise D、Guenon I、Thorgeirsson SS、Clement B。肝脏中的肝细胞-静止细胞相互作用产生了一个允许的炎症微环境，推动肝细胞癌的进展。2012年癌症研究；72:2533–2542.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Friedman SL。肝星状细胞：肝脏的蛋白质、多功能和神秘细胞。《生理学评论》2008；88:125–172.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Friedman SL，Sheppard D，Duffield JS，Violette S.纤维化疾病的治疗：接近起点。2013年《科学与运输医学》；5 167sr1。-公共医学

出版物类型

MeSH术语