Loss of α(E)-catenin promotes Fas mediated apoptosis in tubular epithelial cells

doi:10.1007/s10495-015-1129-x

.2015年7月；20(7):921-9.

doi:10.1007/s10495-015-1129-x。

α（E）-catenin缺失促进Fas介导的肾小管上皮细胞凋亡

王新辉¹, 艾伦·R·帕里什

附属公司

PMID： 25894537
预防性维修识别码：项目经理449812
内政部： 10.1007年/月10495日-015-1129-x

α（E）-catenin缺失促进Fas介导的肾小管上皮细胞凋亡

王新辉等。细胞凋亡. 2015年7月.

.2015年7月；20(7):921-9.

doi:10.1007/s10495-015-1129-x。

作者

王新辉¹, 艾伦·R·帕里什

附属

¹密苏里大学医学院医学药理学和生理学专业，马萨诸塞州，密苏里州，65212，哥伦比亚，One Hospital Drive，MA 415医学科学大楼。

PMID： 25894537
预防性维修识别码：项目经理449812
内政部： 2007年10月10日/10495-015-1129-x

摘要

衰老的肾脏会发生结构和功能改变，从而更容易受到药物诱导的急性肾损伤（AKI）的影响。我们实验室以前的研究表明，α（E）-catenin在老年肾脏中的表达降低，α（E）-catentin的缺失可增强AKI诱导的肾小管上皮细胞（NRK-52E细胞）的凋亡，而不是坏死。然而，AKI诱导的细胞死亡增加背后的特定凋亡途径尚不清楚。在本研究中，细胞被肾毒性顺铂激发以诱导AKI。与NT3（非靶向对照）细胞相比，C2（稳定的α（E）-catenin敲除）中Fas表达增加了约5.5倍。与NT3细胞相比，顺铂诱导C2细胞caspase-8和-9活化增加。此外，顺铂激发后C2细胞中Bcl-2表达降低，BID裂解和细胞色素C释放增加。用顺铂和Bcl-2抑制剂联合治疗这些细胞后，NT3细胞的存活率下降到与顺铂后的C2细胞相同的水平。此外，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/-7的激活被Fas、caspase-8、caspase-9和泛caspase抑制剂阻断。这些抑制剂还完全消除了NT3和C2细胞对顺铂的反应活性差异。这些结果表明，Fas介导的凋亡信号通路通过肾小管上皮细胞中α（E）-连环蛋白的年龄依赖性损失而增强。

PubMed免责声明

数字

**图1。NT3和C2细胞凋亡基因表达谱分析**
NT3和C2细胞mRNA的凋亡PCR阵列分析。热图显示C2细胞相对于NT3细胞的基因表达倍数变化，红色上调，绿色下调。

**图2。Fas在顺铂诱导NT3和C2细胞损伤中的作用**
（A） NT3和C2细胞Fas的实时PCR。结果归一化为NT3细胞（N=3）。免疫印迹分析（B）和NT3和C2细胞全细胞裂解液中Fas（C）和FasL（D）的定量（N=3）。β-肌动蛋白印迹作为负荷控制。（E）通过MTT法测定用指示浓度的Kp7-6单独或在150μM顺铂存在下处理细胞24小时后的细胞活力（N=3）。结果表示为SF培养基中未处理对照的生存率。星号表示NT3和C2细胞之间存在显著差异。

**图3。TNF-α在顺铂诱导NT3和C2细胞损伤中的作用**
（A） NT3和C2细胞中TNF-α的实时PCR。结果归一化为NT3细胞（N=3）。免疫印迹分析（B）和从用150μM顺铂处理指定时间段的细胞获得的全细胞裂解物中TNF-α（C）的定量（N=2）。β-肌动蛋白印迹作为负荷控制。（D）通过MTT法测定用指定浓度的己酮可可碱和150μM顺铂处理24小时的细胞的存活率（N=3）。（E）通过MTT法测定150μM顺铂单独或与200μg/ml己酮可可碱联合治疗指定时间后的细胞存活率。结果显示为SF培养基中未处理对照的存活率。星号表示NT3和C2细胞之间存在显著差异。

**图4。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶在顺铂诱导NT3和C2细胞损伤中的作用**
用荧光分析法（N=2）测定150μM顺铂处理指定时间段的细胞融合培养物中caspase-8（A）和caspase-9（B）的活性。（C）通过MTT法测定用顺铂、Z-IETD-FMK、Z-LEHD-FMK和Z-VAD的指定组合处理的细胞中的细胞活力（N=3）。星号表示NT3和C2细胞之间存在显著差异。

**图5。线粒体在顺铂诱导NT3和C2细胞损伤中的作用**
免疫印迹分析（A）和定量细胞溶质细胞色素c（B）、BID（c）和Bcl-2（D）在从150μM顺铂处理的细胞中获得的全细胞裂解物中的表达（N=2）。β-肌动蛋白印迹作为负荷控制。在生理盐水或2.75 mg/kg顺铂IP注射后72 h从4个月龄和24个月龄大鼠肾组织裂解物中获得的免疫印迹（E）和BID（F）和Bcl-2（G）的定量。磅表明生理盐水治疗组和顺铂治疗组之间存在显著差异（N=5）。（H）通过MTT法测定细胞存活率，该细胞仅用指定浓度的ABT-199或在150μM顺铂存在下处理24小时（N=3）。星号表示NT3和C2细胞之间的显著差异。

**图6。Caspase-3/7是Fas介导的凋亡途径的下游**
通过发光测定法测定用顺铂、Z-IETD-FMK、Z-LEHD-FMK、Z-VAD和Kp7-6的指定组合处理24小时的细胞的融合培养物中的胱天蛋白酶-3/7活性。星号表示NT3和C2细胞之间的显著差异。

**图7。α（E）-catenin缺失促进Fas介导的凋亡途径**
老年肾脏α（E）-catenin表达降低。顺铂进一步降低α（E）-catenin并促进Fas介导的凋亡途径。该途径始于caspase-8的激活和BID的裂解。截短的BID（tBID）移位到线粒体表面，诱导细胞色素c释放到胞浆中。细胞溶质细胞色素c激活caspase-9，随后激活下游caspase-3/-7。Bcl-2是一种负调控因子，可抑制线粒体细胞色素c的释放。

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