Acoustic separation of circulating tumor cells

doi:10.1073/pnas.1504484112

.2015年4月21日；112(16):4970-5.

doi:10.1073/pnas.1504484112。 Epub 2015年4月6日。

循环肿瘤细胞的声学分离

附属公司

¹宾夕法尼亚州立大学工程科学与力学系，宾夕法尼亚州大学公园，邮编16802；
²麻省理工学院材料科学与工程系，马萨诸塞州剑桥市，邮编02139；印第安纳州圣母大学航空航天与机械工程系，邮编：46556；
^三宾夕法尼亚州好时癌症研究所血液学/肿瘤学部，好时，邮编17033；和。
⁴麻省理工学院材料科学与工程系，马萨诸塞州剑桥市，邮编02139；mingdao@mit.edu suresh@cmu.edu junhuang@psu.edu。
⁵宾夕法尼亚州匹兹堡卡内基梅隆大学生物医学工程系和材料科学与工程系，邮编15213mingdao@mit.edu suresh@cmu.edu junhuang@psu.edu。
⁶宾夕法尼亚州立大学工程科学与力学系，宾夕法尼亚州大学公园，邮编16802；mingdao@mit.edu suresh@cmu.edu junhuang@psu.edu。

PMID： 25848039
预防性维修识别码：项目经理4413297
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.1504484112

循环肿瘤细胞的声学分离

彭丽等。美国国家科学院程序. 2015.

.2015年4月21日；112（16）：4970-5。

doi:10.1073/pnas.1504484112。 Epub 2015年4月6日。

附属公司

¹宾夕法尼亚州立大学工程科学与力学系，宾夕法尼亚州大学公园，邮编16802；
²麻省理工学院材料科学与工程系，马萨诸塞州剑桥市，邮编02139；印第安纳州圣母大学航空航天与机械工程系，邮编：46556；
^三宾夕法尼亚州好时癌症研究所血液学/肿瘤学部，好时，邮编17033；和。
⁴麻省理工学院材料科学与工程系，剑桥，马萨诸塞州02139；mingdao@mit.edu suresh@cmu.edu junhuang@psu.edu。
⁵宾夕法尼亚州匹兹堡卡内基梅隆大学生物医学工程系和材料科学与工程系，邮编15213mingdao@mit.edu suresh@cmu.edu junhuang@psu.edu。
⁶宾夕法尼亚州立大学工程科学与力学系，宾夕法尼亚州大学公园，邮编16802；明道@mit.edu suresh@cmu.edu junhuang@psu.edu。

PMID： 25848039
预防性维修识别码：项目经理4413297
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.1504484112

摘要

循环肿瘤细胞是肿瘤生物学研究的重要靶点。为了进一步阐明CTC在肿瘤转移和预后中的作用，必须开发从外周血中分离极为罕见的肿瘤细胞的有效方法。众所周知，基于声学的方法可以通过无标签和无接触分类来保持生物细胞的完整性、功能性和生存能力，但由于技术限制、吞吐量不足、，并且缺乏设备的长期稳定性。在这项工作中，我们演示了一种基于声学的微流体装置的开发，该装置能够从癌症患者的外周血样本中高通量分离CTC。我们的方法使用倾斜角度驻留的表面声波。进行了参数化数值模拟，以设计最佳器件几何形状、倾斜角度和电池吞吐量，这比以前此类器件可能的吞吐量高出20倍以上。我们首先通过从WBC的细胞培养系中成功分离各种低浓度（～100个细胞/mL）的癌细胞，验证了该设备的能力，回收率高于83%。然后，我们证明了从乳腺癌患者的血液样本中分离出CTC。因此，我们的基于声学的分离方法具有良好的生物相容性、简单的设计和无标签的自动化操作，可以在癌症研究、诊断、药物疗效评估和治疗中作为一种宝贵的辅助工具，同时能够在可行的状态下分离罕见的CTC。

关键词：声镊；细胞分离；循环癌细胞；微流体；稀土细胞分选。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：P.L.、Z.P.、Y.C.、M.D.、S.S.和T.J.H.已根据本文所述工作申请专利。

数字

**图1。**
用于癌细胞分离的高通量taSSAW设备的示意图和图像。(一个)基于taSSAW的细胞分离图示。(B类)基于taSSAW的细胞分离背后的工作机制示意图。压力节点和压力波腹的方向与微流道内流体流动方向成倾角（θ）。较大的CTC承受较大的声辐射力（F_交流电)比WBC（F_哦). 因此，CTC的垂直位移（垂直于流动方向）比WBC大。F类_直流电和F_数据仓库分别是CTC和WBC所经历的阻力。(C类)taSSAW细胞分离装置的实际图像。蓝色墨水用于帮助可视化微流体通道。

**图2。**
利用taSSAW对高通量分离的多个设计参数进行理论研究。(一个)不同流速下倾角与分离距离之间的关系。对于较高的流量，最佳倾斜角度变小。当流速大于75µL/min时，即使在最佳倾斜角度下，分离距离也会变小。功率输入固定为35 dBm。(B类)在固定功率输入（35 dBm）和流速（75µL/min）下，IDT长度与分离距离之间的关系。

**图3。**
在20µL/min流速下，不同功率输入下的癌细胞分离性能。(一个)MCF-7与WBC分离的功率输入与分离性能之间的关系。(B类)HeLa与WBC分离的功率输入与分离性能之间的关系。两种癌细胞株在功率输入和分离性能之间表现出相似的关系。功率输入越高，癌细胞回收率越高，白细胞去除率越低，反之亦然。误差条表示相对计数误差。单元格的数量(n个)分别统计通过收集通道和废物通道的数量。n个>100用于癌细胞，以及n个>WBC为350。

**图4。**
声场打开和关闭时分离过程的显微照片(一个)在声场关闭的情况下，通过微流控通道将HeLa细胞和WBC混合。所有细胞都被流体动力流引导至较低的废物出口。未观察到分离。(B类)当声场开启时，较大的HeLa细胞被推至收集出口，而较小的WBC仍留在废物出口中。可以观察到HeLa细胞和WBC之间的分离。堆叠图像来自50个连续帧。（比例尺，515μm）(C类和D类)分别放大收集口和废水排放口的图像。（比例尺，30μm）

**图5。**
taSSAW分离后HeLa细胞的短期存活试验和长期培养。(一个)用钙调素-AM/PI染色法比较声学ON组和声学OFF组的细胞存活率。“声学开启”组与对照组之间无显著差异。(B类和C类)“声学开启”组和对照组活/死细胞染色的代表性图像。钙调素-AM、PI和亮场通道被覆盖，并为钙调素-AM（绿色）和PI（红色）通道分配伪色。红色表示细胞死亡。（比例尺，100μm）(D类)声分离后稀有HeLa细胞的长期培养。（比例尺，35μm）

**图6。**
免疫荧光图像用于识别乳腺癌患者血液样本中的CTC。检测了DAPI、CK8、18、CD45和ER四个通道。以MCF-7细胞为阳性对照，显示DAPI+/CK8,18+/CD45−/ER+染色模式。当CTC显示DAPI+/CK8,18+/CD45−染色模式时，对其进行鉴定。相反，白细胞显示DAPI+/CK8,18−/CD45+染色模式。（比例尺，4μm）

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