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2015年9月15日;137(6):1291-305.
doi:10.1002/ijc.29486。 Epub 2015年3月6日。

O(6)-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶修复顺铂治疗后的铂DNA加合物并预测鼻咽癌的预后

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O(6)-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶修复顺铂治疗后的铂-DNA加合物并预测鼻咽癌的预后

尚洪晨(Shang Hung Chen)等。 国际癌症杂志
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摘要

顺铂(CDDP)是一种重要的抗癌药物,常用于多种人类癌症,包括鼻咽癌(NPC)。如何克服CDDP的耐药性为改善NPC的临床结局提供了机会。O(6)-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)已被很好地表征为O(6)-烷基鸟嘌呤烷基化药物的治疗决定因素。然而,在NPC中,MGMT和CDDP之间的潜在机制和临床相关性尚不明确。在本研究中,我们发现与MGMT缺乏细胞相比,MGMT产生细胞对CDDP的细胞毒性作用具有高度抵抗力。进一步的研究表明,接触CDDP后,MGMT产生细胞的DNA铂水平显著低于MGMT缺乏细胞。宿主细胞活化实验表明,MGMT通过增强DNA修复能力,保护NPC细胞免受CDDP诱导的DNA损伤。重要的是,我们首次证明MGMT蛋白直接与CDDP诱导的DNA损伤结合。随后,CDDP结合的MGMT蛋白被泛素化,并通过泛素介导的蛋白酶体系统降解。我们进一步分析了83例鼻咽癌患者队列中MGMT表达与临床生存率之间的关系。与MGMT表达水平低的患者相比,接受基于CDDP的同步放化疗(CCRT)的高MGMT表达NPC患者的无进展生存期(PFS;p=0.022)和总生存期(OS;p=0.015)较短。此外,MGMT高表达水平仍是PFS恶化(p=0.01,危险比2.23)和OS恶化(p=0.018,危险比2.14)的独立预后因素。我们的研究结果表明,MGMT蛋白对确定CDDP在鼻咽癌中的疗效很重要。

关键词:MGMT;放化疗;顺铂;耐药性;鼻咽癌。

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