Quantitative analysis of acetyl-CoA production in hypoxic cancer cells reveals substantial contribution from acetate

doi:10.1186/2049-3002-2-23

.2014年12月11日2:23。

doi:10.1186/2049-3002-23。 2014年电子收集。

定量分析缺氧癌细胞中乙酰辅酶A的生成揭示了醋酸盐的重要作用

Jurre J Kamphorst法官¹, Michelle K Chung女士², 京凡², 约书亚·D·拉比诺维茨²

附属公司

¹路易斯·西格勒综合基因组研究所，卡尔·伊坎实验室，普林斯顿大学，美国新泽西州普林斯顿08544；英国格拉斯哥大学比森癌症研究所和癌症科学研究所，格拉斯哥，G61 1BD UK，Switchback Road，Garscube Estate。
²路易斯·西格勒综合基因组研究所，卡尔·伊坎实验室，普林斯顿大学，美国新泽西州普林斯顿08544。

PMID： 25671109
预防性维修识别码： PMC4322440型
内政部： 10.1186/2049-3002-2-23

定量分析缺氧癌细胞中乙酰辅酶A的生成揭示了醋酸盐的重要作用

Jurre J Kamphorst法官等。癌症Metab. 2014.

.2014年12月11日2:23。

doi:10.1186/2049-3002-23。 2014年电子收集。

作者

Jurre J Kamphorst法官¹, Michelle K Chung女士², 京凡², 约书亚·D·拉比诺维茨²

附属公司

¹路易斯·西格勒综合基因组研究所，卡尔·伊坎实验室，普林斯顿大学，美国新泽西州普林斯顿08544；英国癌症研究所格拉斯哥大学Beatson研究所和癌症科学研究所，Garscube Estate，Switchback Road，Glasgow，G61 1BD UK。
²路易斯·西格勒综合基因组研究所，卡尔·伊坎实验室，普林斯顿大学，美国新泽西州普林斯顿08544。

PMID： 25671109
预防性维修识别码： PMC4322440型
内政部： 10.1186/2049-3002-2-23

摘要

背景：细胞生长需要脂肪酸来合成膜。脂肪酸由2-碳单元以乙酰辅酶A（AcCoA）的形式组装而成。在营养和氧气充足的条件下，乙酰辅酶A主要来源于葡萄糖。然而，在缺氧条件下，从葡萄糖到乙酰辅酶A的流量减少，谷氨酰胺对乙酰辅酶a的部分贡献增加。然而，其他乙酰辅酶A来源的重要性尚未得到严格评估。在这里，我们使用（13）C示踪剂和质谱定量研究了缺氧条件下乙酰辅酶A的来源。

结果：在常氧条件下，培养细胞从葡萄糖和谷氨酰胺衍生碳中产生90%以上的乙酰辅酶A。在缺氧细胞中，这一贡献下降，从50%到80%不等。因此，在缺氧条件下，一种或多种额外底物显著促进乙酰辅酶A的生成。（13） C-示踪实验表明，氨基酸和脂肪酸都不是乙酰-CoA的主要来源。相反，主要的额外来源是醋酸盐。尽管在低浓度（50-500μM）的培养基中存在醋酸盐，但醋酸盐的贡献很大。

结论：乙酸是缺氧时乙酰辅酶A的重要来源。抑制醋酸盐代谢可能损害肿瘤生长。

关键词：13C示踪；醋酸盐；乙酰辅酶A；肿瘤代谢；脂肪酸；缺氧；脂生成；质谱；棕榈酸酯。

PubMed免责声明

数字

图1
**百分比** ¹³ **细胞溶质乙酰辅酶A的C标记可通过棕榈酸酯标记进行量化。（A）**增加的¹³C类₂-乙酰辅酶A标记使棕榈酸酯标记模式向右移动。¹³C类₂-乙酰辅酶a（AcCoA）标记可通过确定观察到的棕榈酸酯标记与根据不同乙酰辅酶a（AcCo a）标记分数计算出的二项式分布（如右侧所示）之间的最佳拟合来量化。**（B）**U形稳定棕榈酸酯标签-¹³C-葡萄糖和U-¹³MDA-MB-468细胞中的C-谷氨酰胺。**（C）**葡萄糖和谷氨酰胺产生乙酰辅酶A的百分比。对于（B）和（C），数据为的平均值±SDn个 = 三。

图2
**乙酰-CoA标签来自** ¹³ **C-葡萄糖和** ¹³ **C-谷氨酰胺在缺氧时减少。（A）**U形稳定棕榈酸酯标签-¹³C-葡萄糖和U-¹³C-谷氨酰胺在常氧和缺氧条件下（1%O₂)条件。**（B）**低氧条件下葡萄糖和谷氨酰胺产生乙酰辅酶A的百分比。**（C）**一个或多个额外的碳供体对低氧条件下乙酰辅酶A的生成起着重要作用。缩写：Gluc、glucose；谷氨酰胺。数据为的平均值±SDn个 = 三。

图3
**氨基酸（谷氨酰胺除外）和脂肪酸不是缺氧时胞浆乙酰辅酶A的主要来源。（A）**低氧条件下棕榈酸酯标记（1%O₂)MDA-MB-468细胞，在支链氨基酸加赖氨酸和苏氨酸被其各自U取代的培养基中生长48小时-¹³C标签表格。**（B）**相同的条件，除了葡萄糖和谷氨酰胺或葡萄糖和所有氨基酸被U取代之外-¹³C标签表格。**（C）**低氧条件下棕榈酸酯标记（1%O₂)MDA-MB-468细胞，在添加20μM U的培养基中生长-¹³C-棕榈酸盐48小时。数据为的平均值±SDn个 = 三。

图4
**缺氧时AcCoA的主要补充来源是醋酸盐。（A）**百分比¹³C类₂-乙酰辅酶A标记在低氧（1%O）条件下由棕榈酸酯标记定量₂)以及在含有U的培养基中生长的正常毒性MDA-MB-468细胞-¹³C-葡萄糖和U-¹³C-谷氨酰胺，并补充指示浓度的U-¹³C-醋酸盐。**（B）**新鲜10%DFBS、DMEM和含10%DFBS的DMEM中的醋酸盐浓度。**（C）**百分比¹³C类₂-乙酰辅酶A标记低氧（1%O₂)HeLa和A549细胞。对于（A）和（C），数据为n个 ≥ 2.对于（B），数据是平均值±SEMn个 = 三。

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