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。2015年2月1日；75(3):544-53.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-2211。

人类胰腺癌肿瘤缺乏营养，肿瘤细胞积极清除细胞外蛋白

Jurre J Kamphorst法官 1, 米歇尔·诺法尔 1, 科西莫公社 2, 肖恩·哈克特 1, 文云路 1, 埃尔达·格拉博卡 2, 马修·范德海登 三, 乔治·米勒 4, 杰弗里·德雷宾 5, Dafna Bar-Sagi公司 2, 克雷格·B·汤普森 6, 约书亚·D·拉宾诺维茨 7
附属公司

人类胰腺癌肿瘤缺乏营养，肿瘤细胞积极清除细胞外蛋白

Jurre J Kamphorst法官等人。 癌症研究。 。

摘要

葡萄糖和氨基酸是支持细胞生长的关键营养素。氨基酸是作为单体输入的，但由致癌KRAS诱导的另一种途径涉及通过大胞饮作用摄取细胞外蛋白，并随后作为氨基酸来源对这些蛋白进行溶酶体降解。在这项研究中，我们检测了胰腺导管腺癌（PDAC）的代谢，PDAC是一种由KRAS驱动的、血供不良的致命恶性肿瘤。对人类PDAC和良性邻近组织的代谢组学比较显示，肿瘤组织中葡萄糖、糖酵解上层中间产物、磷酸肌酸以及谷氨酰胺和丝氨酸这两种主要代谢底物的氨基酸含量较低。令人惊讶的是，PDAC积累了必需的氨基酸。这种积累可能是由于细胞外蛋白通过大量胞饮作用被降解，以满足谷氨酰胺需求，而谷氨酰胺又会产生过多的其他氨基酸。与此假设一致，在原发性人类PDAC标本中观察到活跃的大胞饮现象。此外，在存在生理性白蛋白的情况下，我们发现培养的小鼠PDAC细胞在缺乏单一必需氨基酸的培养基中无限期生长，并在缺乏游离氨基酸的情况下复制一次。在这些条件下生长的特点是谷氨酰胺消耗和必需氨基酸积累同时进行。总之，我们的研究结果表明，清除细胞外蛋白是PDAC营养吸收的重要方式。

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数字

图1
图1。人类PDAC与良性邻近胰腺组织的代谢组学分析
（A） 实验程序示意图：PDAC和良性邻近组织n个=49名患者在胰腺切除术中收集，冷冻于液氮中，研磨，提取，并通过LC-MS进行代谢物分析。（B）肿瘤和配对良性邻近组织之间的代谢物水平存在显著差异（假发现率<0.05）。Y轴是肿瘤与良性邻近组织中代谢物浓度的比值。垂直线代表49名患者的范围、方框四分位范围和水平线中位数。（C） 必需氨基酸积累潜在机制示意图：蛋白质分解代谢产生的氨基酸与蛋白质中的氨基酸比例相同；那些被广泛用于制造新蛋白质以外的目的的蛋白质被消耗殆尽，而其他的则积累起来。
图2
图2。人胰腺癌细胞出现大胞饮现象
（A） 代表性人类胰腺肿瘤组织的苏木精和伊红（H&E）染色。比例尺为100μm。（B和C）安体外用TMR-右旋糖酐作为大松果体（红色）标记物的大松果细胞摄取试验表明，CK19-阳性胰腺癌细胞（绿色）显示出高水平的大松果体。DAPI染色（蓝色）识别细胞核。在CK19染色的基础上描绘（B）中的细胞边界（红色轮廓）。（C）中所示的图像表示（B）中方框区域的放大倍数较高。对于（B）和（C），比例尺分别为20μm和5μm。所示图像为Z轴叠加投影，代表五个独立的肿瘤。
图3
图3。当补充生理水平的血清蛋白时，反式胰腺细胞能够在缺乏必需氨基酸的培养基中生长
（A，B）无亮氨酸培养基中培养的KRPC细胞图像。细胞在50 g/L BSA存在下存活和增殖。（B）细胞计数来自（A）。（C） 用LC-MS测定在富含亮氨酸和无亮氨酸培养基中生长的KRPC细胞中的细胞内亮氨酸浓度。（D，E）在无氨基酸培养基中培养的KRPC细胞以血清蛋白作为其唯一氨基酸来源生长。对于B–D，数据为平均值±SE，n个≥ 3.
图4
图4。稳定同位素示踪揭示了蛋白质清除对氨基酸库的重要贡献
（A） 同位素示踪实验示意图，可对血清蛋白衍生的氨基酸和最初作为单体的氨基酸进行单独量化。（B，C）KRPC细胞中细胞外蛋白对细胞内（B）和细胞外（C）氨基酸库的部分贡献。（D，E）Bafilomycin A1是溶酶体酸化抑制剂，以剂量依赖的方式减少细胞内（D）和细胞外（E）血清蛋白衍生氨基酸库。对于B–E，数据为的平均值±SEn个≥ 3.
图5
图5。依靠蛋白质清除进行氨基酸同化的细胞严格积累蛋白质生成氨基酸
KRPC细胞在氨基酸释放或无氨基酸培养基中生长，并补充生理水平的白蛋白。（A） 血清蛋白衍生碳对细胞内氨基酸库的部分贡献。（B，C）相对细胞内氨基酸丰度。（D，E）氨基酸在培养基中的净吸收或排泄。数据为的平均值±SEn个≥ 3.
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