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.2015年4月15日；593(8):2017-36.
doi:10.1113/jphysiol.2014.286518。 Epub 2015年2月23日。

阿霉素诱导的心肌和骨骼肌肌病需要增加线粒体活性氧释放和钙蛋白酶激活

Kisuk Min公司 1, Oh-Sung Kwon先生, 阿什利·J·斯穆德, 迈克尔·P·威格斯, 库尔特·索拉内克, 德梅特拉·D·克里斯托, 郑基佑, 黄明勋, 榛子H Szeto, 安德烈亚斯·卡瓦齐斯, 斯科特·K·鲍尔斯
附属公司

阿霉素诱导的心肌和骨骼肌肌病需要增加线粒体活性氧释放和钙蛋白酶激活

Kisuk Min公司等。 生理学杂志. .

摘要

虽然阿霉素（DOX）是一种用于治疗多种癌症的高效抗肿瘤药物，但服用DOX会产生显著的副作用，包括心肌和骨骼肌的肌病。DOX介导的肌病的机制仍然是一个争论的话题。我们验证了以下假设：DOX诱导的大鼠心肌和骨骼肌肌病需要增加线粒体活性氧（ROS）的释放和半胱氨酸蛋白酶钙蛋白酶的激活。通过给予一种新型线粒体靶向抗氧化剂来确定因果关系，以防止DOX诱导的线粒体ROS排放增加，而利用一种高选择性的药物抑制剂来抑制钙蛋白酶活性。我们的研究结果表明，线粒体是心肌和骨骼肌纤维中DOX介导的活性氧产生的主要场所，预防DOX诱导的线粒体活性氧释放增加可防止心肌和骨骼肌肉中的纤维萎缩和收缩功能障碍。此外，我们的结果表明，DOX诱导的线粒体ROS排放增加需要激活心脏和骨骼肌中的钙蛋白酶，重要的是，钙蛋白酶激活是DOX诱导肌病的主要原因。总之，这些发现表明，线粒体ROS产生和钙蛋白酶激活的增加是DOX诱导的心肌和骨骼肌纤维肌病发展的重要因素。

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数字

图1
图1。心脏和骨骼肌过氧化氢释放与氧化损伤
A–D，从渗透的心肌和骨骼肌纤维释放过氧化氢的速率。数值为平均值±SEM*DOX显著不同对.CON、CON+SS31和DOX+SS31(P（P） < 0.05).E–H（E–H），4-羟基壬醛偶联物被分析为脂质过氧化的指标。右图显示了4-羟基壬醛的典型western blot图像*DOX显著不同对.CON和DOX+SS31(P（P） < 0.05).
图2
图2。所有实验组的隔膜力-频率响应
数值为平均值±SEM。§DOX显著不同对.CON和CON+SS31(P（P） < 0.05). *DOX显著不同对.CON、CON+SS31和DOX+SS31(P（P） < 0.05).#DOX+SS31显著不同对.CON和CON+SS31(P（P） < 0.05).
图3
图3。膈肌、足底肌和比目鱼肌的纤维横截面积
A类)隔膜，B类)跖骨和C类)比目鱼。数值为平均值±SEM*DOX显著不同对.CON、CON+SS31和DOX+SS31(P（P） < 0.05).§DOX显著不同对.CON和CON+SS31(P（P） < 0.05).@DOX显著不同对.CON公司(P（P） < 0.05). 代表性图片显示在顶部。肌营养不良蛋白染色（红色）突出了纤维膜。纤维类型可分为MHC I（蓝色）和MHC IIa（绿色），其余所有纤维均归类为MCH IIb/x（黑色）。
图4
图4。心脏和骨骼肌中钙蛋白酶和胱天蛋白酶-3的激活
A–D，钙蛋白酶激活[钙蛋白酶1的自身蛋白水解产物（75kDa）]在心脏和骨骼肌中。E–H（E–H）Caspase-3在心脏和骨骼肌中的激活*DOX显著不同对.CON和DOX+SS31(P（P） < 0.05).@DOX显著不同对.CON(P（P） < 0.05). 代表性的western blot图像显示在左侧。
图5
图5。心脏和骨骼肌中TUNEL阳性细胞核的数量
A类)心脏，B类)隔膜，C类)跖骨和D类)比目鱼*DOX显著不同对.CON和DOX+SS31(P（P） < 0.05). 箭头表示TUNEL阳性核。代表性图像显示在右侧。
图6
图6。膜片力频响应
数值为平均值±SEM*DOX显著不同对.CON、CON+SJA和DOX+SQA(P（P） < 0.05).#DOX+SJA显著不同对.CON和CON+SJA(P（P） < 0.05).§DOX显著不同对.CON和CON+SJA(P（P） < 0.05).
图7
图7。膈肌、足底肌和比目鱼肌的横截面积
A类)隔膜，B类)足底和C类)比目鱼。数值为平均值±SEM*DOX显著不同对.CON、CON+SJA和DOX+SQA(P（P） < 0.05).@DOX显著不同对.CON公司(P（P） < 0.05). 代表性图片显示在顶部。肌营养不良蛋白染色（红色）突出了纤维膜。纤维类型可分为MHC I（蓝色）和MHC IIa（绿色），其余所有纤维均归类为MCH IIb/x（黑色）。
图8
图8。心脏和骨骼肌中钙蛋白酶和caspase-3的激活
A–D，钙蛋白酶激活[钙蛋白酶1的自身蛋白水解产物（75kDa）]在心脏和骨骼肌中。E–H（E–H），Caspase-3在心脏和骨骼肌中的激活*DOX显著不同对.CON和DOX+SJA(P（P） < 0.05).∞DOX显著不同对.DOX+SJA。代表性的Western blot图像显示在左侧。
图9
图9。心脏和骨骼肌中TUNEL阳性细胞核的数量
A类)心脏，B类)隔膜，C类)跖骨和D类)比目鱼*DOX显著不同对.CON和DOX+SJA(P（P） < 0.05).$DOX+SJA与CON显著不同(P（P） < 0.05). 箭头表示TUNEL阳性核。右侧显示了具有代表性的图像。
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