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.2015年2月11日；17（2）：205-16。
doi:10.1016/j.chom.2014.12.013。 Epub 2015年1月29日。

EB病毒癌蛋白超增强子控制B细胞生长

周虎峰 1, 斯蒂芬妮·施密特 1, 蒋思尊 1, 布拉德福德·威洛克斯 2, 凯萨琳娜·伯恩哈特 1, 梁军（Jun Liang） 1, 埃里克·C·约翰森 三, 彼得·哈尔琴科 4, 本杰明·格沃兹 1, 埃利奥特·基夫 5, 赵波（音译） 6
附属机构

EB病毒癌蛋白超增强子控制B细胞生长

周虎峰等人。 宿主与微生物. .

摘要

超级增强子是由多种转录因子结合的基因调控位点簇，这些转录因子控制细胞转录、发育、表型和致癌。通过检测EB病毒（EBV）转化的淋巴母细胞系（LCL），我们确定了四种EBV癌蛋白和五种EBV激活的NF-κB亚基共占～1800个增强子位点。其中，187个组蛋白H3K27ac信号明显更高、更广，是超增强子的特征，被称为“EBV超增强器”。EBV超增强相关基因包括MYC和BCL2癌基因，它们使LCL增殖和存活。EBV超增强子富含B细胞转录因子基序，并且具有STAT5和NFAT转录因子（TF）的高共现性。EBV超增强子相关基因比其他LCL基因表达更高。通过溴化酶抑制剂JQ1破坏EBV超增强子或有条件地灭活EBV癌蛋白或NF-κB降低MYC或BCL2表达并阻止LCL生长。这些发现有助于深入了解EBV诱导淋巴增殖的机制，并确定潜在的治疗干预措施。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争性金融利益

作者声明，他们没有相互竞争的经济利益。

数字

图1
图1。EBNA2超级增强器
（A） 所有EBNA2站点的EBNA2 ChIP-seq信号的秩。总的来说，888个EBNA2超增强位点的ChIP-seq信号比17000个其他EBNA2位点的平均信号高出23倍以上。这些EBNA2超增强子位点被注释为最近的细胞基因。EBNA2超增强相关细胞基因对LCL生长或生存特别重要。（B） EBNA2、其他TF和组蛋白修饰ChIP-seq信号在靠近MYC公司显示了轨迹。基因名称附近的数字表示标签密度。红色箭头表示MYC公司TSS公司。EBNA2超级增强器（−525和−428kb）的放大视图MYC公司显示（蓝色箭头和红色框）。（C） 显示了EBNA2超级和典型增强子周围80kb窗口中H3K27ac和H3K4me1的平均ChIP-seq信号。红色表示EBNA2超级增强子，蓝色表示典型增强子。
图2
图2。EBV超级增强器
EBV超增强子由高H3K27ac信号和所有EBNA和NF-κB亚单位的存在定义。（A） EBNA2、EBNALP、EBNA3A、EBNA3C、NF-κB亚基RELA、RELB、cRel、p50和p52均显著存在于MYC公司（B）1771个具有重要EBV癌蛋白和NF-κB亚单位结合的位点根据H3K27ac信号排列。187个EBV超增强子的H3K27ac信号比EBV典型增强子高4倍，被注释为其最近的基因。指出了对LCL生长和存活重要的基因。（C） H3K27ac、BRD4和PolII的锚定图显示，EBV超增强子处的信号显著高于EBV典型增强子。（D） 病毒和细胞转录因子的ChIP-seq信号以及BCL2基因座的组蛋白修饰。
图3
图3。区分EBV超增强子和EBV典型增强子的转录因子
（A） 与其他EBV增强子相比，TF基序在EBV超增强子中富集。其他EBV增强子具有1个以上EBV TF或NF-κB亚单位，但少于所有9个亚单位。（B） EBV超增强剂和典型增强剂的TF-ChIP-seq信号密度的箱线图。EBV超增强器的NFAT、STAT5、YY1和ETS1信号显著高于典型增强器（Wilcoxon秩和检验p值NFATc1：p<2×10−16，状态5:p<2×10−16，YY1:p<1×10−14和ETS1:p<3.8×10−6，*表示p<10−6). （C） EBV超增强子和EBV典型增强子周围归一化TF-ChIP-seq信号（覆盖范围）的锚定图。（D） EBV超增强剂和典型增强剂处EBNA2、RBPJ和EBNA3A ChIP-seq信号（密度）的箱线图。EBV超增强子处的EBNA2和RBPJ ChIP-seq信号显著高于EBV典型增强子（Wilcoxon秩和检验p值：EBNA2 p<7.3×10−12，RBPJ p<1.4×10−10，EBNA3A p<0.019）。对于箱线图，中线表示中间值。边缘表示第一个和第三个四分位数。胡须表示最小值和最大值。
图4
图4。EBV超增强子相关基因的表达水平高于典型增强子关联基因
显示了LCL EBV超增强子相关、EBV典型增强子关联和其他EBV增强子相关性RNA-seq基因表达水平的箱线图（Fragments Per Kilobase of Exon Per Million Fragments-Mapped（FPKM））。EBV超增强子相关基因的表达显著高于EBV典型增强子关联基因（Wilcoxon秩和检验p<3×10−10). EBV超级增强子相关基因或EBV典型增强子相关基因的表达显著高于EBV其他增强子相关基因（Wilcoxon秩和检验p＜2×10−16). 中线表示中间带。边缘表示第一个和第三个四分位数。胡须指示最小值和最大值。
图5
图5。EBV超增强子处的H3K27ac信号和LCL和RBL中的典型增强子
（A） 显示了GM12878 LCL和扁桃体RBL H3K27ac EBV超级增强子、典型增强子和其他增强子的归一化覆盖率+/-4kb。（B） RBL、LCL和EBV超增强子相关基因之间的重叠。指出了对B细胞或LCL功能重要的基因。
图6
图6。超增强成分的扰动会降低细胞生长、基因表达和H3K27ac信号
所有误差条代表SD。（A）左：在DMSO或500nM JQ1处理GM12878 LCL 24小时后，使用qRT-PCR测量MYC mRNA水平，并将其归一化为GAPDH。DMSO处理细胞中的MYC mRNA水平设置为1。右图：用二甲基亚砜或500nM JQ1处理一天或三天的GM12878 LCL的CFSE染色。（B） 左图：在EBNA2表达的允许（+）或非允许（−）条件下生长的条件EBNA2 LCL中的标准化MYC和MIR21 RNA水平。右：由ChIP qPCR测定的−525kb MYC和MIR21 EBV超增强剂的H3K27ac水平。EBNA2（+）条件设置为1。（C） EBV超增强剂与运行NX3,MIR21公司、和155英里。超级增强器由红线高亮显示，左侧显示TF信号。（D） 左：高NF-κB活性（hi）与低NF-κ的B活性（lo）的LCL中BCL2、RUNX3和MIR155 mRNA水平正常化。右：BCL2、RUNX3和MIR155 EBV超增强器的H3K27ac ChIP qPCR。NF-κB hi条件设置为1。
图7
图7。EBV超增强器模型
RBL具有较宽的增强子区域，具有中等的H3K27ac信号。这些增强子被有限的细胞TF所占据，以维持染色质的可及性。EBV感染后，EBNA和LMP1癌蛋白表达。LMP1激活NF-κB。然后，所有EBNA和NF-κB亚单位共占启动的B细胞增强子位点，招募额外的细胞TF，并使EBV超增强子成核以上调转录。
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