PTPROt-mediated regulation of p53/Foxm1 suppresses leukemic phenotype in a CLL mouse model

doi:10.1038/leu.2014.341

.2015年6月；29(6):1350-9.

doi:10.1038/leu.2014.341。 Epub 2014年12月8日。

PTPROt介导的p53/Foxm1调控抑制CLL小鼠模型中的白血病表型

T莫提瓦拉¹, H库泰¹, N扎内西², F W弗里索拉^三, X月⁴, N Muthusamy公司⁵, S T雅各布⁶

附属机构

¹美国俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学分子和细胞生物化学系。
²俄亥俄州立大学分子病毒学、免疫学和医学遗传学系，俄亥俄州哥伦布，美国。
^三俄亥俄州立大学综合癌症中心，美国俄亥俄州哥伦布。
⁴俄亥俄州立大学生物统计中心，美国俄亥俄州哥伦布。
⁵俄亥俄州立大学内科，韦克斯纳医学中心，俄亥俄州哥伦布，美国。
⁶1] 俄亥俄州立大学分子和细胞生物化学系，俄亥俄州哥伦布，美国俄亥俄州[2]俄亥俄州立大学综合癌症中心，俄亥俄州哥伦比亚，美国。

PMID： 25482129
预防性维修识别码：项目经理4456291
内政部： 10.1038/leu.2014.341

PTPROt介导的p53/Foxm1调控抑制CLL小鼠模型中的白血病表型

T莫提瓦拉等人。白血病. 2015年6月.

.2015年6月；29(6):1350-9.

doi:10.1038/leu.2014.341。 Epub 2014年12月8日。

作者

T莫提瓦拉¹, H库泰¹, N扎内西², F W剪刀^三, X月⁴, N Muthusamy公司⁵, S T雅各布⁶

附属机构

¹俄亥俄州立大学分子和细胞生物化学系，俄亥俄州哥伦布，美国。
²美国俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学分子病毒学、免疫学和医学遗传学系。
^三俄亥俄州立大学综合癌症中心，美国俄亥俄州哥伦布市。
⁴俄亥俄州立大学生物统计中心，美国俄亥俄州哥伦布。
⁵俄亥俄州立大学内科，韦克斯纳医学中心，俄亥俄州哥伦布，美国。
⁶1] 俄亥俄州立大学分子和细胞生物化学系，俄亥俄州哥伦布，美国俄亥俄州[2]俄亥俄州立大学综合癌症中心，俄亥俄州哥伦比亚，美国。

PMID： 25482129
预防性维修识别码：项目经理4456291
内政部： 10.1038/leu.2014.341

摘要

编码PTPROt（O型蛋白酪氨酸磷酸酶受体的截短亚型）的基因在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中被甲基化和抑制。PTPROt通过调节B细胞受体（BCR）信号，在体外表现出抑癌特性。在这里，我们生成了具有PTPROt B细胞特异表达的转基因（Tg）小鼠。尽管这些小鼠的淋巴细胞发育正常，但与TCL1-Tg小鼠CLL模型相比，将其与TCL1 Tg小鼠杂交可获得生存优势。在检测到CLL症状之前对脾脏B淋巴细胞进行基因表达谱分析，然后进行Ingenuity Pathway分析，结果表明TCL1-Tg与非转基因（NTg）和TCL1-Tg-PTPROt/TCL1双Tg中最显著的调节功能是相同的，并且与本研究具有生物学相关性。此外，在TCL1-Tg小鼠中，趋化因子Ccl3、致癌转录因子Foxm1及其靶点的增强表达在双Tg小鼠中显著受到抑制，表明PTPROt具有抗白血病发生的保护作用。这项研究还表明，PTPROt介导的Foxm1调控涉及激活p53，这是Foxml的转录抑制因子，通过抑制BCR信号而促进。这些结果确立了PTPROt的体内肿瘤抑制功能，并确定p53/Foxm1轴是PTPROt介导的BCR信号抑制的关键下游效应。

PubMed免责声明

数字

**图1。PTPROt-Tg小鼠的特性**
使用α-HA（HA-tagged PTPROt）和α-GAPDH（normalizer）对两位创始人F1和F2（A）脾脏以及创始人F2（B）胸腺和脾脏的全细胞提取物进行Western blot分析。（C）使用α-pY（416）Src（活性Src/Lyn）、α-Src（总Src）和GAPDH（归一化）对CD19分选的B细胞和非B细胞的全细胞提取物进行Western blot分析。（D）使用α-HA（HA标记的PTPROt）、α-SYK（脾酪氨酸激酶）和α-Ku-70（正常化）对CD19分选的脾B细胞的全细胞提取物和富含磷酸酪氨酸的多肽进行Western blot分析。

**图2。7周龄PTPROt-Tg小鼠的淋巴细胞发育**
（A）通过免疫组化IgM和B220研究骨髓、淋巴结和脾脏中的B细胞发育。（B）通过CD4和CD8免疫染色研究胸腺和脾脏中的T细胞发育。

**图3。TCL1表达对PTPROt-Tg小鼠表型的影响**
（A）双Tg小鼠PTPROt和TCL1的Western blot分析。（B） NTg、PTPROt-Tg、TCL1-Tg和双Tg小鼠的脾脏重量和（C）脾细胞总数。（D）当比较TCL1 Tg与NTg以及PTPROt/TCL1 T g与TCL1-Tg时，微阵列数据的灵巧路径分析显示了基因表达的变化。基因表示为使用各种形状的节点，这些形状代表编码蛋白的功能类别。实线/虚线表示直接/间接蛋白质相互作用。箭头表示激活。红色/绿色表示较高/较低的表达。

**图4。微阵列数据验证**
NTg、PTPROt-Tg、TCL1-Tg和PTPROt/TCL1双Tg小鼠CD19分选脾B细胞中（A）FoxM1、（B）Cdc20、（C）Cdc25c和（D）Ccl3的实时RT-PCR。对PTPROt Tg、TCL1 Tg和PTPROt/TCL1双Tg相对于NTg小鼠以及TCL1和PTPROt/TCL1双Tg小鼠的表达折叠变化进行统计比较。图中仅显示了具有统计学意义的p值（≤0.05）。

**图5。8月龄TCL1-Tg和PTPROt/TCL1双Tg小鼠脾脏中的细胞群**
（A） CD5和CD19染色脾细胞的流式细胞术分析（CLL细胞）。给出了三个分析样本中一个样本的流式细胞术数据。（B）在（A）中分析的四组小鼠中CD5+/CD19+（左面板）和CD5−/CD19+（右面板）细胞的绝对数量。数据表示3个样本的平均值±SD。（C）CD11b染色脾细胞（巨噬细胞/单核细胞）的流式细胞术分析。给出了三个分析样本中一个样本的流式细胞术数据。细胞群百分比反映了3个样本±SD的平均值。（D）CD4和CD8染色脾细胞（T细胞）的流式细胞术分析。给出了三个分析样本中一个样本的流式细胞术数据。

图6
TCL1-Tg（n=47）和PTPROt/TCL1-Tg（n=44）小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。

**图7。Foxm1调节机制**
（A） IPA预测了TCL1-Tg小鼠和PTPROt/TCL1双Tg小鼠TP53、E2F1和FOXM1之间的相互作用。（B） TCL1-Tg和PTPROt/TCL1双Tg小鼠的p53 DNA结合活性。HepG2（p53^重量)和Huh7（p53^{多用途终端})分别作为阳性和阴性对照。（C）如图所示，通过实时RT-PCR测量从经抑制剂治疗的TCL1-Tg小鼠分离的CD19+细胞中Ccl3和Foxm1表达的折叠变化。（D）处理细胞中p53的免疫印迹分析。数据按照GAPDH标准化。

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1. 威金斯RC、威金斯JE、Goyal M、Wharram BL、Thomas PE。编码人GLEPP1（一种膜蛋白酪氨酸磷酸酶）的cDNA的分子克隆：人肾脏中GLEPP1-蛋白分布的特征和GLEPP基因对人类染色体12p12-p13的分配。基因组学。1995年5月1日；27(1):174–181.-公共医学
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1. Beltran PJ，Bixby JL，Masters BA。小鼠发育过程中PTPRO的表达表明参与了NT-3和NGF依赖神经元的轴突生成和分化。比较神经学杂志。2003年2月17日；456(4):384–395.-公共医学
1. Aguiar RC、Yakushijin Y、Kharbanda S、Tiwari S、Freeman GJ、Shipp MA。PTPROt：一种促进G0/G1阻滞的选择性剪接和发育调节的B淋巴细胞磷酸酶。鲜血。1999年10月1日；94(7):2403–2413.-公共医学
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[4] Wharram BL、Goyal M、Gillespie PJ、Wiggins JE、Kershaw DB、Holzman LB等。与高血压和低肾小球滤过率相关的GLEPP1（Ptpro）缺陷小鼠足细胞结构改变。临床研究杂志。2000年11月；106(10):1281–1290.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Beltran PJ，Bixby JL，Masters BA。小鼠发育过程中PTPRO的表达表明参与了NT-3和NGF依赖神经元的轴突生成和分化。比较神经学杂志。2003年2月17日；456(4):384–395.-公共医学

[6] Beltran PJ，Bixby JL，Masters BA。小鼠发育过程中PTPRO的表达表明参与了NT-3和NGF依赖神经元的轴突生成和分化。比较神经学杂志。2003年2月17日；456(4):384–395.-公共医学

[7] Aguiar RC、Yakushijin Y、Kharbanda S、Tiwari S、Freeman GJ、Shipp MA。PTPROt：一种促进G0/G1阻滞的选择性剪接和发育调节的B淋巴细胞磷酸酶。鲜血。1999年10月1日；94(7):2403–2413.-公共医学

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[9] Hsu SH、Motiwala T、Roy S、Claus R、Mustafa M、Plass C等。人肝癌中PTPRO基因的甲基化及其底物VCP的鉴定。细胞生物化学杂志。2013年8月；114(8):1810–1818.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Hsu SH、Motiwala T、Roy S、Claus R、Mustafa M、Plass C等。人肝癌中PTPRO基因的甲基化及其底物VCP的鉴定。细胞生物化学杂志。2013年8月；114(8):1810–1818.-项目管理咨询公司-公共医学

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