跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航

代谢规划和PDHK1控制CD4+T细胞亚群和炎症

瓦莱丽·阿格里茨等。 临床研究杂志. 2015年1月.

摘要

CD4+T细胞的激活导致快速增殖并分化为效应和调节亚群。CD4+效应T细胞（Teff）（Th1和Th17）和Treg亚群在代谢上是不同的，但改变T细胞群的具体代谢差异尚不确定。在这里，我们评估了小鼠模型中的CD4+T细胞群，并确定炎症性Teffs维持糖酵解基因的高表达并依赖高糖酵化率，而Tregs是氧化的，需要线粒体电子传递来增殖、分化和存活。代谢谱分析表明丙酮酸脱氢酶（PDH）是T细胞糖酵解和氧化代谢之间的关键分岔点。PDH激酶（PDHKs）抑制PDH功能。PDHK1在Th17细胞中表达，但在Th1细胞中不表达，在Tregs中低水平表达，PDHK1的抑制或敲除选择性地抑制Th17细胞并增加Tregs。CD4+T细胞群的这种改变部分通过活性氧介导，因为N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗恢复了Th17细胞的生成。此外，PDHK1的抑制调节免疫，保护动物免受实验性自身免疫性脑脊髓炎的影响，减少Th17细胞并增加Tregs。总之，这些数据表明CD4+亚群利用并需要不同的代谢程序，这些代谢程序可用于控制自身免疫性疾病和炎症性疾病中的特定T细胞群。

PubMed免责声明

数字

图8
图8。Th17选择性需要PDHK，但不需要Treg、体内扩张和功能。
(A类–C类)碎布1–/–给小鼠注射幼稚的Teffs（CD4+CD25型–CD45RB你好)，并诱发结肠炎。给小鼠服用2 g/l DCA(n个=10）或车辆(n个=10）。(A类)CD4的数量+T细胞或(B和C类)用流式细胞术测定脾脏和肠系膜淋巴结中产生IFN-γ和IL-17细胞的百分比。(天–H（H）)在有或无DCA治疗的野生型小鼠中诱导EAE（每组10只小鼠）。(天)显示了临床评分的时间进程。(E类和F类)百分比(E类)CD4细胞+福克斯P3+和(F类)CD4细胞+白介素-17+使用流式细胞术测定第9天引流淋巴结中的T细胞。(G公司)H&E和(H（H）)对活动期疾病小鼠的脊髓切片进行LFB染色。数据显示为平均值±SD(A类–C类,E类、和F类)，数据代表了3个独立实验*P（P）< 0.05.
图7
图7。DCA治疗产生ROS，对Th17产生负面影响。
CD4细胞+CD25型–T细胞在体外极化3天，分裂成1:2，与IL-2单独培养2天，以产生Th1、Th17或Tregs。(A类)使用指示染料DCFDA通过流式细胞术测量ROS生成。(B)使用LC/MS测量T细胞亚群中的相对谷胱甘肽水平(C类)使用DCFDA测量经载体、DCA或DCA/NAC处理的Th17细胞和Tregs的ROS生成。(天和E类)用10 mM DCA、1 mM NAC或两者联合处理Tregs和Th17细胞，以及(天)3天后检测IL-17的产生和FoxP3的表达。数据显示为三份样品的平均值±SD(A类,B、和天)，所有数据均代表至少2个独立实验*P（P）< 0.05.
图6
图6。体外Th17（而非Treg）功能需要PDHK。
CD4细胞+CD25型–T细胞在体外极化3天，分裂成1:2，与IL-2单独培养2天，以产生Th1、Th17或Tregs。(A类)显示丙酮酸不同命运和DCA抑制机制的示意图以及14Th17细胞和Tregs中的C-丙酮酸氧化。(B)实时PCR和(C类)免疫印迹显示了4个独立实验的代表性。(天–F类)用10 mM DCA处理细胞，然后产生细胞因子(天)和转录因子染色(E类)通过流式细胞术测定。(F类)通过体外Treg抑制试验评估Treg功能。(G公司和H（H）)T细胞极化并感染表达PDHK1 shRNA的慢病毒(G公司)FoxP3和RORγT的转录因子染色或(H（H）)对IL-17进行细胞内细胞因子染色。数据显示为一式三份样品的平均值±标准差(A类,B、和H（H）)，所有数据均代表至少3个独立实验*P（P）< 0.05.
图5
图5。Th17细胞和Tregs具有不同的代谢基因和蛋白表达。
CD4细胞+CD25型–T细胞在体外极化3天，分裂成1:2，与IL-2单独培养2天，以产生Th17或Tregs(A类,B,天、和E类)实时PCR或(C类和F类)免疫印迹。(A类,B,天、和E类)所示数据为3个生物复制品的平均值±SD，如2所示ΔCT归一化为参考基因的几何平均值Tbp公司和Bgu公司数据代表2(A类,B,天、和E类)或2(香港3号), 3 (葡萄糖转运蛋白1,谷氨酸3,香港1号,香港2号,氧磷化合物), 4 (细胞c)，或5(Cpt1a型) (C类和F类)独立实验*P（P）< 0.05.
图4
图4。CD4代谢组学分析+各亚群表现出不同的代谢特征。
天真的CD4+CD25型–在体外收集或极化T细胞3天，1:2分裂，并与IL-2单独培养2天，以生成Th1、Th17或Tregs。从3个生物复制样品中提取T细胞亚群裂解物，并使用高分辨率LC-QE-MS进行分析，以测定细胞代谢产物。(A类)热图显示了每个代谢物的相对水平和独立生物复制品的无监督层次聚类。(B)显示了糖酵解和TCA循环途径中每种代谢物的相对水平。样本归一化为原始T细胞，如红线所示。数据显示为三份样品的平均值±SD。
图3
图3。糖酵解或线粒体电子传递的抑制选择性地影响Teff或Treg的存活、增殖和功能。
(A类)药物治疗示意图B和C类. (B和C类)CD4细胞+CD25型–用CTV标记T细胞，并在体外极化3天，以生成Th1或Th17细胞或Tregs。用250μM 2DG或5 nM鱼藤酮处理细胞(B)扩散或(C类)72小时后通过流式细胞术评估转录因子染色。(天)药物治疗示意图E类和F类. (E类和F类)CD4细胞+CD25型–T细胞在体外极化3天，分裂成1:2，与IL-2单独培养2天，然后与(E类)250μM 2DG或(F类)5 nM鱼藤酮；存活率是通过排除碘化丙啶（propidium-idide）来确定的。(G公司)CD4细胞+CD25型+用CTV标记天然Tregs，并在250μM 2DG或5 nM鱼藤酮存在下激活，通过CTV稀释评估增殖。数据显示为三份样品的平均值±SD(B,E类、和F类)，所有数据均代表至少3个独立实验*P（P）< 0.05.
图2
图2。Teffs和Tregs利用不同的代谢途径，具有不同的燃料容量。
CD4细胞+CD25型–T细胞在体外极化3天，分裂成1:2，与IL-2单独培养2天，以产生诱导的Th1或Th17细胞或Tregs。(A类–C类)T细胞在不含葡萄糖或谷氨酰胺的碱性DMEM培养基中培养。在添加25 mM葡萄糖（gluc）以及代谢抑制剂寡霉素（oligomycin）和2DG后评估ECAR。显示的是(A类)时间进程和计算(B)糖酵解能力和(C类)糖酵解储备。(天和E类)T细胞在含有25 mM葡萄糖的DMEM培养基中培养。根据线粒体抑制剂寡霉素、FCCP、鱼藤酮和抗霉素A（Rot/AntiA）对OCR进行基本评估。显示的是(天)时间进程和(E类)计算SRC。(F类)测量T细胞亚群中的葡萄糖氧化，并绘制葡萄糖氧化与糖酵解的比率。数据显示为一式三份样品的平均值±标准差(B,C类,E类、和F类)，所有数据均代表至少3个独立实验*P（P）< 0.05.
图1
图1。Teffs（而非Tregs）在体内炎症过程中上调糖酵解代谢。
(A类–C类)在2D2-TCR转基因小鼠中诱导EAE，并从患有活动性疾病的小鼠的脊髓或体外MOG刺激（MOG刺激）的2D2-T细胞中提取RNA，如图所示(A类)用于实时PCR(B)炎症和(C类)代谢基因表达。(天)在野生型小鼠和CD4中诱导EAE+用流式细胞术检测活动性疾病小鼠脾脏和腹股沟淋巴结中的T细胞。数据代表了两个实验(A类–C类,n个=10；天,n个=5），并显示为平均值±SD*P（P）< 0.05.
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • 乳酸在急性和慢性炎症中的作用。
    方毅，李姿，杨莉，李伟，王毅，孔毅，缪杰，陈毅，卞毅，曾磊。 方毅等。 小区通信信号。2024年5月16日；22(1):276. doi:10.1186/s12964-024-01624-8。 小区通信信号。2024 PMID：38755659 免费PMC文章。 审查。
  • 癌症中的免疫代谢：基本机制和新的靶向策略。
    Su R，Shao Y，Huang M，Liu D，Yu H，Qiu Y。 Su R等人。 细胞死亡发现。2024年5月16日；10(1):236. doi:10.1038/s41420-024-02006-2。 细胞死亡发现。2024 PMID：38755125 免费PMC文章。 审查。
  • CPT-11通过抑制效应T细胞缓解自身免疫性疾病，而不影响长期抗肿瘤免疫。
    梁浩、范X、程浩、马X、孙毅、楠F、周J、舒P、张W、左F、中冢H、张D。 Liang H等人。 细胞死亡发现。2024年5月4日；10(1):218. doi:10.1038/s41420-024-01983-8。 细胞死亡发现。2024 PMID：38704362 免费PMC文章。
  • 鞘磷脂生物合成对T期的代谢重组至关重要H（H）17细胞分化。
    Abimannan T、Parthibane V、Le SH、Vijaykrishna N、Fox SD、Karim B、Kunduri G、Blankenberg D、Andresson T、Bamba T、Acharya U、Acharia JK。 Abimannan T等人。 《科学促进》2024年4月26日；10（17）：eadk1045。doi:10.1126/sciadv.adk1045。Epub 2024年4月24日。 科学进展2024。 PMID：38657065 免费PMC文章。
  • CD4中的IL-6/gp130信号+T细胞驱动肺动脉高压的发病机制。
    Ishibashi T、Inagaki T、Okazawa M、Yamagishi A、Ohta Ogo K、Asano R、Masaki T、Kotani Y、Ding X、Chikaishi Kirino T、Maedera N、Shirai M、Hatakeyama K、Kubota Y、Kishimoto T、Nakaoka Y。 Ishibashi T等人。 美国国家科学院院刊2024年4月16日；121（16）：e235123121。doi:10.1073/pnas.231512312。Epub 2024年4月11日。 美国国家科学院院刊，2024年。 PMID：38602915 免费PMC文章。
查看所有“被引用”文章

参考文献

    1. Zhu J、Yamane H、Paul WE。效应CD4 T细胞群的分化。免疫学年度回顾。2010;28:445–489. doi:10.1146/annurev-immunol-030409-10121。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. 巴克纳JH。人类自身免疫性疾病中CD4CD25（+）FOXP3（+）调节性T细胞调节受损的机制。国家免疫学评论。2010;10(12):849–859. doi:10.1038/nri2889。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Cua DJ等。白介素-23而非白介素-12是大脑自身免疫炎症的关键细胞因子。自然。2003年；421(6924):744–748. doi:10.1038/nature01355。-内政部-公共医学
    1. Yen D等。IL-23对T细胞介导的结肠炎至关重要，并通过IL-17和IL-6促进炎症。临床投资杂志。2006;116(5):1310–1316. doi:10.1172/JCI21404。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Serody JS，Hill GR.IL-17分化途径及其在移植结果中的作用。生物骨髓移植。2012;18（1补充）：S56–S61。-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

物质