Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens

doi:10.1038/nature13988

.2014年11月27日；515(7528):577-81.

doi:10.1038/nature13988。

检查点阻断癌症免疫治疗靶向肿瘤特异性突变抗原

附属公司

¹美国密苏里州圣路易斯市南欧克利德大道660号华盛顿大学医学院病理学和免疫学系，邮编63110。
²美国密苏里州圣路易斯市南欧几里德大道660号华盛顿大学医学院外科，邮编63110。
^三细胞生物学研究所免疫学系和德国癌症协会（DKTK），德国癌症研究中心（DKFZ）合作伙伴网站Tübingen，Auf der Morgenstelle 15，72076 Turbingen，Germany。
⁴瑞士苏黎世联邦理工学院分子系统生物学研究所生物系，邮编：8093。
⁵1] 华盛顿大学医学院病理学和免疫学系，地址：660 South Euclid Avenue，St Louis，Missouri 63110，USA[2]美国密苏里州圣路易斯市，华盛顿大学医学会肿瘤科，医学系，660 Soth Euclid Avenue，Missuri 63110，US。
⁶美国密苏里州圣路易斯森林公园大道4444号华盛顿大学医学院基因组研究所，邮编63108。
⁷ISA Therapeutics B.V.，荷兰莱顿2333 CH。
⁸荷兰癌症研究所免疫科，荷兰阿姆斯特丹1066 CX。
⁹美国加利福尼亚州红木市海湾路700号Bristol-Myers Squibb，邮编94063。
¹⁰德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心免疫学系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
¹¹美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所肿瘤医学系，邮编02115。
¹²哈佛医学院微生物与免疫生物学系，美国马萨诸塞州波士顿02115。
¹³1] 苏黎世理工学院分子系统生物学研究所生物学系，瑞士苏黎世8093苏黎世[2]苏黎世大学科学院，瑞士苏里世8093。
¹⁴1] ISA Therapeutics B.V.，荷兰莱顿2333 CH[2]莱顿大学医学中心免疫血液学和输血系，荷兰莱登2333ZA。
¹⁵1] 华盛顿大学医学院基因组研究所，地址：4444 Forest Park Avenue，St Louis，Missouri 63108，USA[2]美国密苏里州圣路易斯市南欧克利德大道660号华盛顿大学医学学院遗传学系，邮编：63110。

PMID： 25428507
预防性维修识别码：项目经理4279952
内政部： 10.1038/自然13988

检查点阻断癌症免疫治疗靶向肿瘤特异性突变抗原

马修·古宾等。自然. 2014.

.2014年11月27日；515(7528):577-81.

doi:10.1038/nature13988。

附属公司

¹美国密苏里州圣路易斯市南欧克利德大道660号华盛顿大学医学院病理学和免疫学系，邮编63110。
²美国密苏里州圣路易斯市南欧几里德大道660号华盛顿大学医学院外科，邮编63110。
^三细胞生物学研究所免疫学系和德国癌症协会（DKTK），德国癌症研究中心（DKFZ）合作伙伴网站Tübingen，Auf der Morgenstelle 15，72076 Turbingen，Germany。
⁴瑞士苏黎世联邦理工学院分子系统生物学研究所生物系，邮编：8093。
⁵1] 华盛顿大学医学院病理学和免疫学系，地址：660 South Euclid Avenue，St Louis，Missouri 63110，USA[2]美国密苏里州圣路易斯市，华盛顿大学医学会肿瘤科，医学系，660 Soth Euclid Avenue，Missuri 63110，US。
⁶美国密苏里州圣路易斯森林公园大道4444号华盛顿大学医学院基因组研究所，邮编63108。
⁷ISA Therapeutics B.V.，荷兰莱顿2333 CH。
⁸荷兰癌症研究所免疫科，荷兰阿姆斯特丹1066 CX。
⁹美国加利福尼亚州红木市海湾路700号Bristol-Myers Squibb，邮编94063。
¹⁰德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心免疫学系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
¹¹美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所肿瘤医学系，邮编02115。
¹²哈佛医学院微生物与免疫生物学系，美国马萨诸塞州波士顿02115。
¹³1] 苏黎世联邦理工学院分子系统生物学研究所生物学系，瑞士苏黎世8093[2]苏黎世大学理学院，瑞士苏黎世8093。
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¹⁵1] 华盛顿大学医学院基因组研究所，地址：4444 Forest Park Avenue，St Louis，Missouri 63108，USA[2]美国密苏里州圣路易斯市南欧克利德大道660号华盛顿大学医学学院遗传学系，邮编：63110。

PMID： 25428507
预防性维修识别码：项目经理4279952
内政部： 10.1038/自然13988

摘要

免疫系统不仅作为促进细胞转化、促进肿瘤生长和塑造肿瘤细胞免疫原性的肿瘤促进剂发挥作用，而且作为一种外源性肿瘤抑制物，破坏发展中的肿瘤或抑制肿瘤的扩展，从而影响发展中癌症的命运。然而，临床上明显的癌症仍会在免疫功能正常的个体中发生，部分原因是癌症诱导的免疫抑制。在许多人中，免疫抑制由细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡-1（PD-1）介导，这两种免疫调节受体在T细胞上表达。针对CTLA-4和/或PD-1的单克隆抗体治疗（检查点阻断）对不同恶性肿瘤患者产生了显著的临床益处，包括持久的疗效。然而，对于作为检查点阻断免疫治疗激活的T细胞靶点的肿瘤抗原的身份以及这些抗原是否可用于生产高度肿瘤特异性疫苗，我们知之甚少。在这里，我们使用基因组学和生物信息学方法，在对患有进行性肉瘤的小鼠进行抗PD-1和/或抗CTLA-4治疗后，将肿瘤特异性突变蛋白确定为一类主要的T细胞排斥抗原，我们发现，含有这些突变表位的治疗性合成长肽疫苗诱导肿瘤排斥反应的效果与检查点阻断免疫治疗相当。尽管在进行性生长的肿瘤中存在突变的肿瘤抗原特异性T细胞，但在使用抗PD-1和/或抗CTLA-4治疗后，它们会被重新激活，并显示一些重叠但主要是治疗特异性的转录谱，使其能够介导肿瘤排斥反应。这些结果表明，肿瘤特异性突变抗原不仅是检查点阻断治疗的重要靶点，还可以用于开发个性化的肿瘤特异性疫苗，并探索不同检查点阻断疗法的机制基础。

PubMed免责声明

数字

**扩展数据图1。在检查点阻断治疗后排斥d42m1-T3需要先天性和适应性免疫成分**
**a、，**的队列*抹布2^−/−*,*蝙蝠侠3^−/−*或野生型小鼠用对照单克隆抗体、αCD4、αCD8α或αIFN-γ单克隆抗体治疗，然后注射1 x 10⁶d42m1-T3肿瘤细胞皮下移植，然后在移植后第3、6和9天用αCTLA-4治疗。**b、 c、，**d42m1-T3（b）或F244（c）将肿瘤细胞皮下注射到WT小鼠（n=5）中，随后在第3、6和9天用αPD-1治疗。肿瘤被排斥50天后，用d42m1-T3或F244肿瘤细胞重新给小鼠接种。数据表示为每组5只小鼠的平均肿瘤直径±s.e.m.，并代表至少两个独立实验。

**扩展数据图2。H-2D型^b条d42m1-T3肿瘤的突变表位**
**a、，**d42m1-T3的错义突变*生物信息学*形成H-2D的潜力分析^b条利用三种表位预测算法结合表位。计算每个肽的预测表位结合亲和力中值，并表示为“亲和力中值”，其中亲和力值=1/IC₅₀x 100。预测的表位根据其来源蛋白按字母顺序沿X轴排列b条，4个预测H-2D的未筛选中位数亲和力值^b条表位。**c（c）**，剩余2个H-2D的亲和力中值^b条筛选后的表位。**日期：，**CD8四聚体染色⁺使用H-2D治疗αPD-1的荷瘤小鼠的TIL^b条装载顶部4 H-2D的四聚体^b条合成肽。**e、，**CD8的IFN-γ和TNF-α细胞内细胞因子染色⁺来自接受αPD-1免疫疗法治疗的荷瘤小鼠的TIL，在与用top 4 H-2D脉冲的幼稚辐照脾细胞共培养后^b条以1μM最终浓度添加的合成肽。数据以CD8的百分比表示⁺TIL对IFN-γ、TNF-α或这两种细胞因子均呈阳性。数据是两个独立实验的代表。

**扩展数据图3。mLama4和mAlg8刺激CD8⁺αPD-1后针对d42m1-T3产生的T细胞系**
一，CD8⁺从在αPD-1治疗后排斥其肿瘤的个体d42m1-T3荷瘤小鼠的脾细胞产生的T细胞系与用H-2K特异性阻断mAb处理的辐照d42m1-T3肿瘤细胞（或F244肿瘤细胞）孵育^b条和/或H-2D^b条和IFN-γ的生成量。数据以平均值±s.e.m表示，代表两个独立实验。使用未配对的双尾学生的t吨测试（***p<0.001）。**b、，**CTL 74 T细胞系与经前62 H-2K脉冲处理的受照脾细胞共培养后释放IFN-γ^b条以1μM最终浓度添加的合成肽。

**扩展数据图4。mLama4和mAlg8绑定H-2K^b条并刺激CD8⁺αPD-1免疫治疗后产生的针对d42m1-T3的T细胞系**
**a、，**CTL 62、CTL 73或CTL 74 T细胞系在用WT或突变形式的Lama4或Alg8肽脉冲的初始辐照脾细胞刺激后释放IFN-γ。**b、，**RMA-S细胞与8种mLama4或mAlg8氨基酸肽孵育，并在表面表达H-2K^b条或H-2D^b条流式细胞仪检测。H-2K的平均荧光强度^b条和H-2D^b条以肽结合分数表示。所提供的数据代表了至少两个独立实验。

**扩展数据图5。与H-2K结合的肽的鉴定^b条与突变体Lama4对应的d42m1-T3肿瘤细胞**
**a、，**通过发现MS鉴定与mLama4相对应的肽VGFNFRTL。**b、，**使用同位素标记的合成肽（VGFNFRTL）验证mLama4肽(¹³C6、，¹⁵N1））。

**扩展数据图6。用于检测突变H-2K的SRM分析文库的建立^b条d42m1-T3上的肽**
**a、，**SRM转换针对62个预测值最高的H-2K中的51个进行了优化^b条肽。所选的51个肽是根据其理化性质进行选择的，如果存在，可以通过质谱检测。为了简单起见，这里只显示了Lama4和Alg8。合成51个肽，并对每个肽进行LC-MS/MS采集，以确定最佳碰撞能量并获得完整片段离子光谱（左面板）；选择了三到七个最高强度峰值，用于SRM转换。最佳SRM转换显示为提取的离子色谱图（右侧面板）。括号中显示了Q1–Q3过渡。肽序列中突变的氨基酸用红色标记。b条，F244肿瘤细胞缺乏mLama4和mAlg8 d42m1-T3表位，缺乏可检测的与H-2K复合的mLama4或mAlg8^b条经SRM评估。

**扩展数据图7。CD8（CD8）⁺Lama4和Alg8突变型特异性T细胞浸润d42m1-T3肿瘤，但不浸润F244肿瘤**
**a、，**检测用αPD-1治疗的小鼠的肿瘤浸润mLama4-或mAlg8-特异性T细胞浸润d42m1-T3或F244肿瘤。移植后第12天采集肿瘤。活CD45上的细胞被选通⁺和CD8α⁺肿瘤浸润淋巴细胞。通过肽-MHC H-2K染色检测mLama4-或mAlg8-特异性T细胞^b条PE-标记的四聚体。数据代表了至少五个独立实验。b条，检测经αPD-1、αCTLA-4、αPD-1加αCTLA4或对照单克隆抗体治疗的荷瘤小鼠的mLama4特异性肿瘤浸润T细胞。通过mLama4-MHC H-2K染色检测mLama4特异性T细胞^b条PE-标记的四聚体。所示数据绘制为mLama4四聚体阳性平均值作为CD8α的百分比⁺肿瘤浸润细胞，是至少三个独立实验的代表。

**扩展数据图8。mAlg8和mLama4 SLP疫苗在治疗或预防性给药时可控制d42m1-T3肿瘤生长**
**a、，**用mLama4和mAlg8 SLP加Poly I:C治疗性接种小鼠的d42m1-T3肿瘤生长，HPV控制SLP加上Poly I:C或Poly I：C单独接种。显示的数据为平均值±s.e.m。使用未配对双尾Student’s将突变Lama4和mAlg8 SLP疫苗组与HPV对照SLP疫苗组进行比较t吨测试（*p<0.05和**p<0.01）b条，与HPV对照组相比，预防性接种SLP疫苗+poly I:C.mLama4+mAlg8的d42m1-T3荷瘤小鼠（每组7只）的Kaplan-Meier生存曲线：p=0.0003[log-rank（Mantel-Cox）试验]。两个独立实验的代表。**c、，**由于SLP或最小表位肽预防性接种，至少两个独立实验中排斥d42m1-T3或F244肿瘤的小鼠累计数量（每组7-10只）。

**扩展数据图9。肿瘤浸润CD8中TIM-3、LAG-3、IFN-γ和TNF-α表达的检测⁺T细胞**
**a、，**mLama4-specific CD8上TIM-3或LAG-3表达的代表性直方图⁺用αPD-1、αCTLA-4、αPD-1和αCTLA4或对照单克隆抗体治疗的荷瘤小鼠的肿瘤浸润性T细胞。**b、，**mAlg8-特异性CD8中TIM-3和LAG-3减少⁺与用对照mAb处理的小鼠相比，用αPD-1、αCTLA-4或αPD-1和αCTLA-4两者处理的荷瘤小鼠的TIL。N=每组5只小鼠。数据表示为至少三个独立实验的平均值±标准偏差。使用未配对的双尾学生的t吨测试（*p<0.05，**p<0.01）。**c、，**IFN-γ和TNF-α染色CD8的代表性点图⁺用αPD-1、αCTLA-4、αPD-1和αCTLA4或对照单克隆抗体治疗荷瘤小鼠的肿瘤滤过性T细胞。所提供的数据代表了至少三个独立实验。

**图1。Lama4和Alg8的突变构成预测的d42m1-T3表位**
**a、，**用αPD-1（闭合圆圈）、αCTLA-4（开放圆圈）、αPD-1+αCTLA-4（开放三角形）或对照mAb（闭合三角形）治疗的5只小鼠队列中d42m1-T3或F244肿瘤的生长。**b、，**潜在H-2K^b条结合表位预测*生物信息学*分析d42m1-T3的所有错义突变。**c（c）**，前62个预测H-2K的亲和力中值^b条表位。d日，H-2K亲和力中值^b条筛选后的表位。**e、，**CD8特异性筛选⁺使用H-2K的αPD-1治疗的d42m1-T3荷瘤小鼠的TIL^b条装载顶部62 H-2K的四聚体^b条表位。**f、，**CD8中IFN-γ和TNF-α的诱导⁺经αPD-1治疗的d42m1-T3荷瘤小鼠的TIL，用经照射的脾细胞培养，用前62 H-2K脉冲处理^b条肽。数据以CD8百分比表示⁺表达IFN-γ、TNF-α或两者都表达的TIL。数据是两个独立实验的代表。

**图2。突变体Lama4和mAlg8与治疗相关的d42m1-T3 TSMA**
**a、，**检测与细胞H-2K结合的mLama4和mAlg8^b条通过质谱分析。**b、，**mLama4-和mAlg8-特异性CD8的时间依赖性肿瘤浸润⁺T细胞（n=5），（顶部）。数据表示5个独立实验的平均值±s.e.m。αPD-1免疫治疗期间d42m1-T3和F244的生长动力学（n=5），（底部）。数据表示肿瘤平均直径±标准偏差，并代表至少三个独立实验。**c、，**对用mLama4或mAlg8 SLP加polyI:C免疫的小鼠的肽刺激脾细胞进行IFN-γELISPOT分析（每组3只小鼠）。数据是两个独立实验的平均值±s.e.m代表。使用未配对的双尾Student’st吨测试（*p<0.05，**p<0.01）。**日期：，**与HPV对照组相比，治疗性接种SLP疫苗+poly I:C.mLama4+mAlg8的d42m1-T3荷瘤小鼠（每组10只）的Kaplan-Meier生存曲线：p=0.0002[log-rank（Mantel-Cox）试验]。两个独立实验的代表。**e、，**使用d42m1-T3或F244肿瘤小鼠（每组7-10只）进行的两项独立SLP治疗性疫苗试验的累积数据。

**图3。检查点阻断疗法对肿瘤抗原特异性CD8的差异影响⁺T细胞**
**a、 b、，**CD8的百分比⁺mLama4专用TIL（a）或mAlg8（b）接受检查点封锁治疗（上图）。mLama4的平均数-**（a）**或mAlg8-**（b）**特异性CD8⁺检查点阻断治疗后每个肿瘤的TIL（底部）。N=每组5只小鼠。数据是至少三个独立实验的平均值±标准偏差。使用未配对双尾Student’st吨测试（*p<0.05，**p<0.01）。**c（c）**，维恩图揭示了mLama4-specific CD8中差异表达基因之间的关系（p<0.05）⁺用检查点阻断单克隆抗体治疗的小鼠TIL与对照单克隆抗体。d日，热图显示在mLama4特异性CD8中差异表达的基因（p<0.05）⁺通过检查点阻断与对照单克隆抗体治疗的小鼠TIL。颜色模式与行相关，红色表示基因上调，蓝色表示基因下调。

**图4。检查点阻断治疗改变肿瘤抗原特异性CD8的功能表型⁺T细胞**
**a、，**CD8上TIM-3或LAG-3的表达⁺检查点封锁治疗后的TIL。**b、，**CD8中颗粒酶B的表达⁺检查点封锁治疗后的TIL。**c、，**CD8的百分比⁺检查点阻断治疗后，TIL对IFN-γ和/或TNF-α呈阳性。N=每组5只小鼠。数据是至少三个独立实验的平均值±标准偏差。使用未配对的双尾Student’st吨测试（*p<0.05，**p<0.01）。

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中的注释

免疫治疗：个性化肿瘤疫苗。
基洛克D。基洛克D。 Nat Rev临床肿瘤学。2015年2月；12(2):64. doi:10.1038/nrclinonc.2014.220。Epub 2014年12月16日。 Nat Rev临床肿瘤学。2015 PMID：25511189 没有可用的摘要。

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[9] Trinchieri G.癌症与炎症：一种古老的直觉与迅速发展的新概念。免疫学年度回顾。2012;30:677–706. doi:10.1146/annurev-immunol-020711-075008。-内政部-公共医学

[10] Trinchieri G.癌症与炎症：一种古老的直觉与迅速发展的新概念。免疫学年度回顾。2012;30:677–706. doi:10.1146/annurev-immunol-020711-075008。-内政部-公共医学

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