Simultaneously targeting tissue transglutaminase and kidney type glutaminase sensitizes cancer cells to acid toxicity and offers new opportunities for therapeutic intervention

doi:10.1021/mp500405h

.2015年1月5日；12(1):46-55.

doi:10.1021/mp500405h。 Epub 2014年12月10日。

同时靶向组织型转谷氨酰胺酶和肾型谷氨酰胺酶使癌细胞对酸毒性敏感，并为治疗干预提供新的机会

威廉·P·卡特¹, 马克·A·安东尼亚克, 理查德·塞里奥

附属公司

PMID： 25426679
预防性维修识别码：项目经理4291776
内政部： 10.1021/mp500405小时

同时靶向组织型转谷氨酰胺酶和肾型谷氨酰胺酶使癌细胞对酸毒性敏感，并为治疗干预提供新的机会

威廉·P·凯特等。分子药剂学. 2015.

.2015年1月5日；12(1):46-55.

doi:10.1021/mp500405h。 Epub 2014年12月10日。

作者

威廉·P·卡特¹, 马克·A·安东尼亚克, 理查德·塞里奥

附属

¹美国纽约州伊萨卡康奈尔大学分子医学系和化学与化学生物学系，14853-6401。

PMID： 25426679
预防性维修识别码：项目经理4291776
内政部： 10.1021/mp500405小时

摘要

大多数癌细胞都会经历典型的代谢变化，这种变化通常被称为Warburg效应，其特征之一是乳酸发酵速率急剧增加。这导致产生质子，进而酸化肿瘤周围的微环境。癌细胞已经获得了对酸毒性的抵抗力，使它们能够在这些有害条件下生存和生长。肾型谷氨酰胺酶（GLS1）负责将谷氨酰胺转化为谷氨酸，产生氨作为其催化活性的一部分，并已被证明可以调节细胞酸度。在这项研究中，我们发现组织或2型谷氨酰胺转胺酶（TG2），一种γ-谷氨酰转移酶，在转移性癌症中高度表达，并产生氨作为其催化活性的副产品，通过降低细胞pH值上调，有助于保护细胞免受酸诱导的细胞死亡。由于TG2和GLS1在保护癌细胞方面的功能类似，因此我们进一步证明，用每种蛋白质的抑制剂治疗各种类型的癌细胞会导致合成致死。联合剂量的抑制剂会导致细胞死亡，而单独使用每种化合物进行治疗时，几乎没有或根本没有杀死细胞的能力。这些结果表明，同时针对TG2和GLS1的联合药物治疗可能提供了一种有效的杀死癌细胞的策略。

关键词：968; 癌症；谷氨酰胺酶；组织转谷氨酰胺酶。

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数字

图1
抑制剂GLS1和TG2。968和BPTES是可逆变构调节剂GLS1。MDC是TG2的可逆抑制剂，它作为含胺底物。T101和Z-Don是不可逆抑制剂在催化位点结合的TG2。所有抑制剂都是细胞可渗透，T101除外。

图2
MDC治疗可降低癌细胞培养物的pH值媒体。T98G细胞（黑色圆圈）、MCF-7细胞（灰色三角形）或在补充有10%FBS和指定量的MDC。六天后培养基已确定。MDC浓度增加导致每个细胞系培养基的pH值降低稳定，直到达到0.3–0.5 pH单位的最大变化。误差线表示三个单独实验的标准偏差。

图3
介质酸化诱导TG2表达。T98G和SK-BR-3细胞以标准生长培养培养基（pH 7.65），添加或不添加25μM维甲酸酸性（RA）或在pH 6.15的培养基中。TG2的相对量对每种情况下检测到的表达进行定量用密度分析法进行vinculin表达。垂直线表示拼接出的印迹的一部分。

图4
增殖MDA-MB-231细胞中存在不同数量的968和/或MDC公司。（A）在968（黑色）的存在下培养MDA-MB-231细胞圆圈）或MDC（白色圆圈）6天，然后计数。剂量使用SigmaPlot确定曲线。（B）描述特定的直方图968、MDC或968和MDC治疗剂量曲线的数据点在MDA-MB-231细胞中。这个年-轴表示数字药物治疗6天后培养物中存在的细胞，而这个*X（X）*-轴位于的起始编号细胞。用*表示的值是根据面板A和误差条表示与最近的实验测量。（C）组合指数（CI）值当用于将MDA-MB-231细胞作为如上所述，比例为4.2μM 968至60μM MDC。CI按代表特定时间间隔计算正常细胞生长的分数（5%）。地块的确定考虑了这两种药物要么相互排斥（黑圈），要么相互排斥非排他性（白色圆圈）。面板中的错误栏A和B代表三个独立测量的标准偏差。

图5
组合968和MDC诱导MCF-7乳腺癌细胞和U-87 MG脑细胞死亡癌细胞。（A，B）直方图，显示从MCF-7（A）中968、MDC或968和MDC治疗的剂量曲线或U-87 MG（B）细胞。这个年-轴表示数字药物治疗6天后培养的细胞，而*X（X）*-轴位于单元格的起始数量。值用*表示的是根据剂量曲线计算的，以及它们的误差条形图表示与最近实验值的标准偏差测量。（C，D）为968计算的组合指数（CI）值和MDC用于治疗MCF-7（C）或U-87 MG（D）细胞，用于MCF-7细胞的比率为12μM/60μM和4.2μM/60U-87 MG细胞为μM。定期计算CI其代表正常细胞生长的特定部分（5%）。绘图考虑到这两种药物是相互排斥的（黑圈）或相互非排他性（白圈）结合。面板A和B中的误差条代表标准偏差三个独立测量的结果。

图6
在多种药物存在下MDA-MB-231细胞的增殖MDC、BPTES和968的浓度和组合。（A）直方图显示从MDA-MB-231剂量曲线中收集的关键数据点用BPTES、MDC或BPTES和MDC处理的细胞。这个年-轴表示培养6天后的细胞数指示药物治疗，而*X（X）*-轴已定位在开始的单元格数。计算带有*的值根据剂量曲线，误差条代表标准偏差根据最近的实验测量结果。（B） 968和MDC（黑条）、968、MDC和6.6 mM二甲基-α-酮戊二酸（白色条），或MDA-MB-231生长上的单独MDC（灰色条）细胞。细胞用968和/或MDC处理6天IC的指示分数₅₀值（4.2μM968μM和60μM（MDC）。

图7
用968和TG2抑制剂Z-Don和T101治疗癌细胞。（A） MDA-MB-231细胞在968、Z-Don、，或968和Z-Don的组合（比率为4.2μM 968/37.5μM Z-Don）持续6天，然后进行计数。这个年-axis表示用药6天后培养的细胞数治疗，而*X（X）*-轴位于起始单元格数。标有*的值是根据剂量曲线和误差条表示与最近的实验测量。（B） 968有无影响T101，在Mia-PaCa-2生长时（黑圈，968；白圈，968和T101）或U-87 MG（灰色三角形，968；白色正方形，968和T101）电池。用指示量的968，含或不含10μM T101，生长6天后对细胞进行计数。误差条表示标准偏差三个独立测量的结果。

图8
增加细胞培养基的酸度可提高效力MDC或968。T98G细胞在正常条件下培养（pH=7.65；黑色圆形）或酸性（pH=6.15；白色圆圈）培养基培养6天存在不同数量的（A）MDC或（B）968，然后计数。误差条表示三个独立的标准偏差测量。

图9
卡通代表TG2或GAC抑制对细胞内酸度的影响水平和细胞活性。癌细胞通常保持健康，中性pH值（左上）。抑制GAC（968）或TG2（含MDC）导致细胞内pH值降低并限制细胞生长（右上和左下）。然而，同时抑制TG2和GLS1将pH值降低到无法忍受的水平（右下方）并杀死细胞。这样，MDC和968的联合治疗可能是有益的用于治疗多种类型的癌细胞。

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