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.2014年11月20日；159(5):1212-1226.
doi:10.1016/j.cell.2014.10.050。

人类相互作用组网络的蛋白质组尺度图

托马斯·罗兰 1, 穆拉特·塔什安 2, Benoit Charloteaux公司 1, 塞缪尔·佩夫兹纳 三, 全忠 4, 尼迪·萨赫尼 1, 宋毅 1, 伊尔玛·莱蒙斯 5, 西莉亚·丰塔尼洛 6, 罗伯托·莫斯卡 7, 阿塔纳斯·坎伯罗夫 1, 苏珊·D·吉亚西安 8, 杨新平 1, 莉拉·甘萨里 1, 达维特·巴尔查 1, 布里奇特·贝格 1, 帕斯卡·布劳恩 1, 马克·布雷默 1, 马丁·布罗利 1, 安妮·鲁珊德拉·卡武尼斯 1, Dan Convery祖潘 1, 玫瑰色科诺米斯 9, 贾斯敏·库隆贝·亨廷顿 10, 伊丽莎白·丹恩 1, 马蒂亚·德雷泽 1, Amélie Dricot公司 1, 张玉凡 1, 埃里克·弗兰佐萨 10, Fana Gebreab公司 1, 布莱恩·古铁雷斯 1, 马德琳·F·哈迪 1, 迈克·金 1, 康淑丽 9, 鲁斯·基罗斯 1, 关宁林 9, 卡贾·勒克 1, 安德鲁·麦克威廉姆斯 1, 约格·门切 8, 瑞安·R·穆雷 1, 亚历山大·帕拉吉 1, 马修·M·普林 1, 泽维尔·兰布特 11, 约翰·拉萨拉 1, 帕特里克·赖切特 1, 维维亚娜·罗梅罗 1, Elien Ruyssinck公司 5, 朱莉·M·萨哈利 1, 安娜玛丽·舒尔茨 1, 阿卡什·A·沙阿 1, 阿弥陀佛沙玛 8, 云深 1, 科尔斯汀·斯皮罗恩 1, 斯坦利·谭 1, 亚历山大·奥·特杰达 1, 雪莉·瓦纳梅克 1, Jean-Claude Twizere牛仔裤 11, 科尔温·维加 1, 詹妮弗·沃尔什 1, 迈克尔·E·库西克 1, 余霞 10, 阿尔伯特·拉什洛·巴拉巴西 12, 莉莉亚·米亚库切娃 9, 帕特里克·阿洛伊 13, 哈维尔·德·拉斯·里瓦斯 6, Jan Tavernier公司 5, 迈克尔·卡尔德伍德 1, 大卫·E·希尔 1, 童浩 1, 弗雷德里克·P·罗斯 14, 马克维达尔 15
附属机构

人类相互作用组网络的蛋白质组比例图

托马斯·罗兰等。 单元格. .

摘要

正如参考基因组序列革命性地改变了人类遗传学一样，相互作用组网络的参考图对于充分理解基因型-表型关系至关重要。在这里，我们描述了？14000个高质量的人类二元蛋白质相互作用。在同等质量下，这张地图是？比过去几十年文献中发表的小规模研究结果大30%。虽然目前可获得的信息具有高度的偏见，仅涵盖蛋白质组的一小部分，但我们的系统图似乎更加同质性，揭示了一个比目前所认识的“更广泛”的人类相互作用组网络。该图谱还揭示了已知和候选癌症基因产物之间的显著相互联系，为扩大功能性癌症景观提供了公正的证据，同时展示了高质量的相互作用模型将如何帮助基因组革命的“连接点”。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。文献中巨大的未知相互作用区和系统二进制数据集的生成
（A） 从公众中提取的二进制文献对的验证数据库（Bader等人，2003；Berman等人，2000；Chatr-aryamontri等人，2013；Kerrien等人，2012；Licata等人，2012）；Prasad等人。，2009; Salwinski等人，2004年）。MAPPIT在RRS恢复率增加时恢复的配对分数（顶部左）和1%RRS回收率（左下），发现在STRING数据库中报告的文献（右上角），并恢复Y2H（右下）。阴影和误差条表示比例。P（P）值，双边Fisher精确测试。对于n个值，见表S6。（B） 邻接矩阵显示Lit-BM-13与蛋白质的相互作用大约350个箱子，按两个轴上的出版物数量排序。上面和右边的直方图显示了每个箱子的出版物的中位数每个方块的颜色强度反映了相应箱子的蛋白质。每个箱子的交互总数（较低直方图）。GWAS基因座（Hindorff等人，2009）、孟德尔病基因（Hamosh等人，2005）和Sanger癌症基因的基因产物数量人口普查（癌症普查）（Futreal等人。，2004）每个仓（圆圈）的基因。（C） 从第一代到第二代交互组的改进基于经验控制框架的绘图（Venkatesan等人，2009年）。完整性：全部的分数测试成对蛋白组合；分析灵敏度：全部正确的分数通过给定分析可识别的生物物理相互作用；取样灵敏度，在实验；精度：报告的真阳性对的分数。（D） 识别高质量二进制文件的实验流水线蛋白质相互作用（左）。ORF：打开阅读框。的分数MAPPIT、PCA和wNAPPA在增加了测定的严格性。阴影表示比例的标准误差。P（P）>比较PRS和HI-II-14，1%RRS，双侧Fisher精确测试。对于n个值，见表S6。另请参见图S1和S2以及表S1和S2。
图2
图2。总体生物学意义
（A） 评估二进制生物相关性的方法示意图地图。（B） 函数关系的二元交互组映射的丰富（左）和联合成员身份（右）。误差条指示95%置信区间。BP：生物过程，MF：分子功能，CC：蜂窝组件。小鼠表型：小鼠模型中的共享表型正畸制图。MS：基于质谱的地图。浓缩物：P（P）所有注释和地图均≤0.05，双侧费希尔的精确测试。对于n个值，见表S6。（C） 和（D）定位蛋白质之间二元相互作用的分数在一个共同的细胞隔室中，蛋白质至少在一个细胞中共存类型（箭头）与1000度控制随机网络中的类型进行比较。经验主义的P（P）值。对于n个值，见表S6。（E） 二进制映射中已知激酶-底物相互作用的数量（箭头）与1000个随机网络中的结果进行比较。经验主义的P（P）显示值。另请参见图S3。
图3
图3。疾病和常见变体对蛋白质相互作用的干扰
突变体丢失的野生型基因产物的相互作用分数带有疾病相关或常见变体（右上角，误差条表示比例的标准误差）。P（P）值，双面费希尔精确测试。野生型相互作用剖面的比较CDK4、AANAT和RAD51D与突变携带疾病或常见变体（底部）。酵母在SC-Leu-Trp-His+3AT培养基上的生长表型显示了四个重复的实验。另请参见图S3和表第三章：。
图4
图4。“更广泛”的互动
（A） 相邻矩阵显示Lit-BM-13（蓝色）和HI-II-14（紫色）与~350个箱子中的蛋白质相互作用，按数量排序两个轴上的出版物。每个方块的颜色强度反映相应容器的交互总数。（B） 文献和系统中二元相互作用的总数互动过去20年的地图（顶部），年份反映了任一日期公开发布系统二进制数据集或发布日期导致Lit-BM-13中包含相互作用。相邻矩阵（底部）如图4A所示。（C） 二元相互作用组图中人类蛋白质组的分数自1994年以来选定的时间点，考虑到完整的互动空间（左）或仅Lit-BM-13的致密（中部）和稀疏（右侧）区域出版物数量。（D） 连接两种蛋白质的新相互作用的分数在上一个时间点（间隔四年；中间）没有出现在地图上与1000个随机网络相比（右）。
图5
图5。交互映射方法的比较
（A） Co-Frac、PrePPI HC和来自文献中没有二进制证据的小规模实验（Lit-NB-13）。与来自Lit-BM-13和对的对相比，Y2H回收的对的分数随机选择的蛋白质（RRS）（左）。功能丰富相互作用和共同复杂成员身份（右）。图例如图2B所示。对于n个值，请参见表S6。（B） HI-II-14、Lit-BM-13、Co-Frac和PrePPI-HC的邻接矩阵地图，每箱蛋白质约350，按数量排序出版物、HEK细胞mRNA丰度、蛋白质序列覆盖率通过Pfam结构域或跨膜螺旋中的蛋白质序列片段。图图例如图1B所示。（C） 最高交互密度失衡（观察值减去预期值）为显示在四个映射、所有四个映射的并集以及我们之前的二进制映射中（HI-I-05）用于21种蛋白质特性。（D） MAPPIT分析中1%RRS回收率的精密度（顶部，误差条形表示比例的标准误差）和功能丰富（底部，基因本体论与基于小鼠表型的注释的结合，错误条形图表示密度较高的HI-II-14对的95%置信区间以及从Lit-BM-13、Co Frac和PrePPI HC镜像的稀疏区域。P（P）>0.05用于稠密和稀疏区域，双面Fisher精确测试。对于n个值，参见表S6.另见图S4和表S4。
图6
图6。癌症基因产物的网络特性
（A） 仅显示Lit-BM-13和HI-II-14的相邻矩阵涉及癌症普查产品（Futreal等人，2004）或候选癌症基因的相互作用。图图例如图1B所示。下部直方图显示每个垃圾桶中至少有一个垃圾桶的候选癌症患者的比例互动。（B） 交互次数分布（度）和归一化产品的蛋白质之间的最短路径数（介数中心性）Lit-BM-13和HI-II-14地图中的癌症普查和候选癌症基因与其他蛋白质相比（右；*表示P（P）< 0.05,NS用于P（P）>0.05，双侧Wilcoxon秩和检验）。对于n个值，见表S6。（C） 癌症普查基因产品之间的相互作用数量（箭头）自2000年（Lit-BM-00）和2013年起HI-I-05、HI-II-14、Lit-BM（Lit-BM-13），与1000度控制随机网络相比。经验主义的P（P）值。对于n个值，见表S6。
图7
图7。互动网络和癌症景观
（A） 包含至少一个基因的癌症相关GWAS基因座的分数编码与癌症普查基因产物相互作用的蛋白质HI-I-05、HI-II-14、Lit-BM-13、Co-Frac和PrePPI-HC（箭头）与随机选择基因座。GWAS基因座已经包含癌症普查基因不包括在内。经验P（P）值。n值见表S6。（B） 癌症相关GWAS中代表基因产物的网络HI-II-14基因座及其与癌症普查蛋白的相互作用（右），以及随机位点基因网络的一个典型例子（左）。（C） GWAS位点基因产物与癌症普查相互作用的分数在系统基因组和功能基因组研究中也发现了蛋白质（箭头）与随机位点基因获得的分数相比（底部右侧）。经验主义的P（P）值。（D） CTBP2和IKZF1在造血和淋巴癌细胞系比其他癌细胞系。CCLE，癌细胞行百科全书。每个条形图比较来自163造血和淋巴（阴影条）或717种其他（空条）细胞类型哪里CTBP1、CTBP2、FLI1或IKZF1公司已找到放大（红色）或删除（蓝色）。P（P）值，双面费希尔精确试验（NSP（P）> 0.05). （E） 逐组分析和逐组关联的预测能力模型与组合模型的比较（图S6；参见第11节扩展实验程序）。AUC：面积图中曲线下方S6C系列。P（P）值，双侧Wilcoxon秩和检验。某人，基于Sleeping Beauty转座子的小鼠肿瘤筛查；SM，体细胞突变癌组织筛查；VT，病毒目标。（F） HI-II-14的二进制相互作用涉及顶级候选和癌症普查中与癌症相关的12种途径中的基因产物发展和进步。另请参见图S5、S6和S7以及表第5章：。
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