A systems genetics approach identifies CXCL14, ITGAX, and LPCAT2 as novel aggressive prostate cancer susceptibility genes

doi:10.1371/journal.pgen.1004809

.2014年11月20日；10（11）：e1004809。

doi:10.1371/journal.pgen.1004809。 eCollection 2014年11月。

系统遗传学方法将CXCL14、ITGAX和LPCAT2鉴定为新的侵袭性前列腺癌易感基因

附属公司

¹美国马里兰州贝塞斯达NIH国家人类基因组研究所遗传学和分子生物学分所。
²美国马里兰州罗克维尔NIH国家癌症研究所生物医学信息与信息技术中心。
^三美国马里兰州贝塞斯达NIH国家人类基因组研究所计算和统计基因组学分所。
⁴美国马里兰州贝塞斯达NIH国家人类基因组研究所医学基因组学和代谢遗传学分支。
⁵美国马里兰州贝塞斯达NIH国家人类基因组研究所癌症遗传学和比较基因组学分所。
⁶美国马里兰州贝塞斯达NIH国家牙科和颅面研究所口腔和咽喉癌分所。

PMID： 25411967
PMCID公司： PMC4238980型
内政部： 10.1371/journal.pgen.1004809

系统遗传学方法确定CXCL14、ITGAX和LPCAT2为新的侵袭性前列腺癌易感基因

肯德拉·威廉姆斯等人。公共科学图书馆-基因. 2014.

.2014年11月20日；10（11）：e1004809。

doi:10.1371/journal.pgen.1004809。 eCollection 2014年11月。

附属公司

¹美国马里兰州贝塞斯达NIH国家人类基因组研究所遗传学和分子生物学分所。
²美国马里兰州罗克维尔NIH国家癌症研究所生物医学信息与信息技术中心。
^三美国马里兰州贝塞斯达NIH国家人类基因组研究所计算和统计基因组学分所。
⁴美国马里兰州贝塞斯达NIH国家人类基因组研究所医学基因组学和代谢遗传学分支。
⁵美国马里兰州贝塞斯达NIH国家人类基因组研究所癌症遗传学和比较基因组学分所。
⁶美国马里兰州贝塞斯达NIH国家牙科和颅面研究所口腔和咽喉癌分所。

PMID： 25411967
PMCID公司： PMC4238980型
内政部： 10.1371/journal.pgen.1004809

勘误表in

更正：系统遗传学方法确定CXCL14、ITGAX和LPCAT2为新的侵袭性前列腺癌易感基因。
PLOS遗传学工作人员。 PLOS遗传学工作人员。公共科学图书馆-遗传学。2015年5月1日；11（5）：e1005127。doi:10.1371/journal.pgen.1005127。eCollection 2015年5月。公共科学图书馆-遗传学。2015 PMID：25933217 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

虽然前列腺癌通常表现为无精打采的病程，但有一部分男性会发展成侵袭性的致命性疾病。我们假设种系变异调节了侵袭性前列腺癌的易感性。这项工作的目标是使用神经内分泌前列腺癌的C57BL/6-Tg（TRAMP）8247Ng/J（TRAMP）小鼠模型来鉴定易感基因。对转基因阳性（TRAMPxNOD/ShiLtJ）F2杂交雄性（n=228）进行了数量性状位点（QTL）定位，这有助于识别与侵袭性疾病发展相关的11个位点。利用来自126个（TRAMPxNOD/ShiLtJ）F2原发肿瘤的微阵列数据，对QTL中的候选基因进行优先排序，当候选基因同时具有高水平的表达-性状相关性和近端表达QTL时，被视为高度优先。这一过程使35个侵袭性前列腺肿瘤发生候选基因得以鉴定。采用两种同时进行的方法研究了这些基因在人类前列腺癌侵袭性形式中的作用。首先，对两个人类前列腺基因表达数据集进行logistic回归分析，结果显示，五个基因（CXCL14、ITGAX、LPCAT2、RNASEH2A和ZNF322）的表达水平与前列腺癌的侵袭性呈正相关，两个基因（CCL19和HIST1H1A）对前列腺癌的浸润性具有保护作用。在这两个人类前列腺癌肿瘤基因表达数据集中，与侵袭性疾病呈正相关的五个基因的表达水平高于平均水平与患者预后一致相关。其次，在1172名前列腺癌患者组成的人类GWAS队列中，这五个基因中的三个（CXCL14、ITGAX和LPCAT2）具有与侵袭性疾病发展相关的多态性。这项研究是首次使用系统遗传学方法成功识别侵袭性前列腺癌的新易感基因。这些方法将有助于识别导致侵袭性疾病易感性的新的生殖系因素，并使人们能够对这些致命形式的前列腺癌有新的认识。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。确定侵袭性前列腺癌新易感基因的实验策略。**
在涉及前列腺肿瘤发生的TRAMP小鼠模型和对侵袭性疾病发展高度敏感的NOD/ShiLtJ小鼠株的F2杂交群体中发现了候选侵袭性疾病修饰基因（A）。该策略包括QTL定位以确定与侵袭性疾病性状相关的基因组区域，然后进行eQTL映射和基因表达-性状相关性分析以指定候选修饰词。在此基础上，采用了一种包含两种来源于人类前列腺患者的数据的策略来提名最优先的候选基因：（B）人类前列腺癌原发肿瘤基因表达数据集；和（C）人类前列腺癌GWAS数据集。只有那些在肿瘤基因表达和GWAS数据集中被指定为与侵袭性疾病发展相关的基因被指定为高优先级候选基因（D）。

**图2。eQTL相对于同源转录物的基因组位置。**
在（TRAMP×NOD/ShiLtJ）F2肿瘤（FDR<0.05）中鉴定的所有具有统计学意义的eQTL的染色体位置与其相关转录物相关。

**图3。在TCGA（暂定）和GSE21032前列腺癌基因表达数据集中，五个QTL候选基因水平较高与DFS较差相关。**
（A） “癌谱”分析表明，在TCGA（临时）基因表达数据集中，45/246（18%）的病例完全高于5个QTL候选基因的平均表达水平。（B）这些高表达水平与TCGA（临时）队列中DFS减少相关。（C） ●●●●。Oncoprint’分析表明，在GSE21032基因表达数据集中，16/131（12%）的病例完全高于相同五个QTL候选基因的平均表达水平。（D）与TCGA（临时）数据集的情况一样，这些基因的高表达水平与GSE21032队列中DFS的减少相关。

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1. 孙毅，牛杰，黄杰（2009）前列腺癌的神经内分泌分化。《美国翻译杂志》第1期：148–162页。-项目管理咨询公司-公共医学
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