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.2015年2月19日；518(7539):337-43.
doi:10.1038/nature13835。 Epub 2014年10月29日。

因果性自身免疫病变体的遗传和表观遗传精细定位

凯尔·凯·霍法尔 1, 亚历山大·马森 2, 姜朱 三, 马库斯·克莱内维特费尔德 4, 威廉·J·霍斯利 5, 萨曼莎·拜克 6, 诺姆·肖雷什 6, 霍利·惠顿 6, 罗素·J·H·瑞恩 7, 亚历山大·A·希什金 8, 梅塔尔·哈坦 6, 马琳·卡拉斯科·阿尔方索 9, 迪塔·迈耶 9, C约翰·勒基 9, 尼古拉斯A Patsopoulos 10, 菲利普·德贾格尔 10, 维杰伊·库克罗 11, 查尔斯·爱泼斯坦 6, 马克·J·戴利 1, 大卫·A·哈夫勒 4, 布拉德利·E·伯恩斯坦 三
附属公司

因果性自身免疫病变体的遗传和表观遗传精细定位

凯尔·凯·霍法尔等。 自然. .

摘要

全基因组关联研究已经确定了人类疾病的潜在基因座，但导致核苷酸变化的原因和机制在很大程度上仍不清楚。在这里，我们开发了一种精细映射算法，从基因分型数据中识别21种自身免疫性疾病的候选因果变异。我们将这些预测与转录和顺调控元件注释结合起来，这些注释是通过绘制原始免疫细胞中的RNA和染色质而获得的，包括静止和刺激的CD4（+）T细胞亚群、调节性T细胞、CD8（+）T细胞、B细胞和单核细胞。我们发现，约90%的因果变异是非编码的，约60%映射到免疫细胞增强子，其中许多在免疫刺激后获得组蛋白乙酰化和转录增强子相关RNA。导致变异倾向于发生在免疫分化和刺激依赖性基因激活的主调节器的结合位点附近，但只有10-20%直接改变可识别的转录因子结合基序。相反，大多数非编码风险变异体，包括那些改变基因表达的变异体会影响当前基因调控模型无法很好解释的非规范序列决定因素。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：B.E.B.是Syros Pharmaceuticals的科学顾问，也是HiFiBio SAS的创始人和科学顾问。

数字

扩展数据图1
扩展数据图1。IBD免疫芯片数据的GWAS结果IL23R（IL23R）轨迹（实际数据a–c，模拟排列d–e）
（a）中的500个SNP中的每一个IL23R（IL23R）根据其关联信号和在染色体上的位置绘制出密集型基因座。R381Q错义变体用红色圈出。（b）中的500个SNP中的每一个IL23R（IL23R）根据其关联信号和r绘制密集型基因座2连接至R381Q。（c）与（b）相同，但在y轴上以方形单位显示关联信号。在GWAS分析中通常遇到的值范围内，X平方单位和对数p值是渐近线性的。（d）信号的模拟置换分析IL23R（IL23R）轨迹。通过将关联信号固定在R381Q，在R381 Q SNP上模拟1.2倍的比值比信号，但对病例和对照进行排列，使所有其他SNP均为中性，且仅随统计噪声变化。模拟结果显示了四个具有代表性的结果，左边的面板显示基因组空间中的关联信号，右边的面板显示（e）显示每个SNP相对于r的关联信号2.
扩展数据图2
扩展数据图2。从关联信号的标准偏差计算导致SNP的相对可能性
（a）对于中的每个SNPIL23R（IL23R）基因座、平均关联信号和标准差，通过1000个排列计算（使用R381Q SNP的1.2倍优势比），显示在基因组空间和（b）就每个SNP的r而言2导致R381Q变异的连锁不平衡。（c）关联信号在rs77319898（r）的分布2=0.71到因果变量）。每个SNP处关联信号值的分布近似于正态分布。（d）对两个SNP病例进行PICS分析，以确定每个SNP病例的相对可能性，从而解释该位点的关联模式。这里表示的SNP是R381Q（SNP A）和rs77319898（SNP B），它们具有r2=0.71至R381Q。在SNP A被视为假定的因果变量的模型中，LD对SNP B的信号进行了很好的解释。误差条表示在SNP A是因果关系的假设下，SNP B预期关联信号的标准偏差。（e）在SNP B被视为假定的因果变量的模型中，LD对SNP A的信号解释得很差。误差条表示在假设SNP B是因果关系的情况下，SNP A预期关联信号中的标准偏差。
扩展数据图3
扩展数据图3。免疫芯片位点30000 GWAS信号的模拟排列和经验曲线拟合
（a）我们在浓密的免疫芯片区域中模拟了30000个因果SNP。图中显示了中性SNP关联信号中的标准偏差与其r之间的关系2因果SNP（r内的中性SNP2>显示了模拟因果变量的0.5）。红线表示根据LD中中性SNP与因果SNP关联信号标准偏差的经验方程得出的预期值。（b）图中显示了中性SNP关联信号中的标准偏差与因果SNP的关联信号之间的关系。每个面板代表一组中性SNP，带有指示的r2因果变量。（c）一系列病例对照比率的模拟排列。我们绘制了中性SNP的标准偏差与其r之间的关系2导致SNP。图中显示了三系列模拟，案例百分比固定在总样本量的10%、20%和50%，因果SNP p值为10−20红线表示根据LD中性SNP与位点因果SNP关联信号标准差的经验方程得出的预期值。（d）在一系列效果大小上模拟排列。图中显示了三个系列的模拟，效果大小固定为1.2倍、1.5倍和2.0倍，相应的导联SNP p值固定为10−20, 10−70、和10−150分别是。
扩展数据图4
扩展数据图4。PICS与贝叶斯精细映射方法的比较
条形图显示了使用不同算法调用候选因果SNP的MS SNP重叠免疫增强子的百分比。虚线表示从相同基因座随机抽取的1000个基因组项目SNP与免疫增强子交叉的背景率（约8%）。显示的类别（从上到下）为：257个SNP仅由PICS调用，3812个SNP只由贝叶斯方法调用，177个SNP同时由PICS和贝叶斯法调用，所有434个SNP由PICS进行调用，165个SNPs由贝叶斯法使用仅包括最高置信度SNP的截止值进行调用，所有4070个SNP均由贝叶氏方法调用。
扩展数据图5
扩展数据图5。PICS领先SNP和GWAS目录索引SNP之间的LD距离
直方图表示LD距离（单位：r2)PICS精细定位的免疫芯片领导SNP与先前报道的来自相同基因座的GWAS目录指数SNP之间。
扩展数据图6
扩展数据图6。人免疫细胞亚群的纯化
（a）本研究（红色标签）或之前的出版物中对免疫人群进行表观基因组分析。（b）CD4细胞+根据CD25表达（MACS）对细胞进行富集，然后根据CD25对细胞进行分类高的CD127型低/−隔离T规则细胞；经FOXP3细胞内染色证实。（c）CD4细胞+CD25型−细胞被分类以分离T微机（CD45RO+CD45RA型−)和T天真（CD45RO−CD45RA型+)单元格。（d）CD4+CD25−细胞受到PMA/离子霉素的刺激，并根据IL17表面表达（MACS和FACS）分离出Th17细胞（IL17+)和ThStim公司电池（IL17−).（e）天真（CD45RA+CD45RO−)和存储器（CD45RA−CD45RO+)CD8（CD8）+使用BD-FACSAria四路细胞分选仪分离T细胞。结果显示了两种大规模分类中的一种。（f）从儿童扁桃体分离出单核细胞。CD10富集（MACS）后，B成中心细胞（CD19+CD10型+CXCR4型+CD44细胞−CD3（CD3）−)经FACS纯化。
扩展数据图7
扩展数据图7。PICS SNPs定位于免疫增强剂和超级增强剂中刺激依赖性H3K27ac峰
（a）56种细胞类型的相关矩阵，根据H3K27ac剖面的相似性进行聚类（高=红色，低=蓝色）。（b）与背景相比，免疫增强剂和启动子中非编码自身免疫病候选因果SNP的富集。背景期望基于从候选因果SNP的50kb范围内提取的频率匹配控制SNP。与背景相比，产生编码改变或在LD中带有编码变体（右侧成对条）的候选因果SNP在免疫增强剂和启动子中的富集程度较小。（c）T细胞超增强子内PICS SNP与H3K27ac峰的重叠。条形图显示了CD4中超级增强子中PICS SNP与H3K27ac峰的重叠+T细胞，与从相同的超增强子中提取的随机SNP进行比较（所有CD4+; 左条形图）。相邻条显示与CD4内的H3K27ac峰重叠+T细胞超级增强器在受到刺激时会增加乙酰化作用（Stim）或不增加乙酰化反应（Unstam）。
扩展数据图8
扩展数据图8。PICS自身免疫编码单核苷酸多态性基因的表达模式
热图显示与克罗恩病、多发性硬化症和类风湿关节炎相关的编码SNP的基因的相对表达水平。
扩展数据图9
扩展数据图9。候选因果SNP直接改变或邻近的基序
（a）与来自相同基因座的对照SNP相比，候选因果SNP产生或破坏的已知基序（通过保守性或SELEX识别）的频率高于偶然预期。（b）通过保守识别的其他基序，由候选的因果SNP创建或破坏的频率高于偶然。（c）与来自相同基因座的背景对照SNP相比，已知基序在100bp候选因果SNP内显著富集。
扩展数据图10
扩展数据图10。功能元件中候选因果eQTL单核苷酸多态性的富集
（a）PICS用于鉴定外周血中4136个eQTL信号的候选因果SNPs。条形图显示了它们与所示功能基因注释的重叠。根据从候选因果SNP的50kb范围内提取的频率匹配控制SNP计算背景期望值。（b）候选因果eQTL单核苷酸多态性与免疫增强剂和启动子的重叠，与背景相比。（c）与所有eQTL的空间相比，疾病相关eQTLs的幅度。直方图比较了与PICS自身免疫SNP重叠的PICS eQTL SNP与全套PICS eQTL SNPs的大小。
图1
图1。人类疾病的遗传精细图谱
a、，对GWAS目录基因座进行聚类，以揭示常见人类疾病和表型的共同遗传特征。色标表示表型之间的相关性（高=红色，低=蓝色）。b、，向MS发送SNP的关联信号国际单项体育联合会30轨迹。c、，SNP的散点图国际单项体育联合会30轨迹显示LD距离（r）之间的线性关系2)至rs1154159（红色）和关联信号。d中，使用PICS预测21种自身免疫性疾病的候选因果SNP。直方图表示PICS免疫芯片领导SNP和GWAS目录索引SNP之间的基因组距离（bp）。e、，直方图显示了每个GWAS信号所需的候选因果SNP数量，以占该位点PICS总概率的75%。f、，图中显示了PICS SNP与指示功能元件的对应关系，与来自相同基因座的随机SNP相比（误差条表示使用位置匹配控制SNP进行1000次迭代的标准偏差）。
图2
图2。增强子的表观遗传精细图谱
a、，热图显示12种免疫细胞类型（列）中1000个候选增强子（行）的H3K27ac和H3K4me1信号。增强子由其H3K27ac信号的细胞类型特异性聚集。相邻热图显示了每个簇中距离增强子最近的基因的平均RNA-seq表达。灰度（右）描绘了每个增强子簇中PICS自身免疫SNPs的富集（基于每个簇中与增强子重叠的PICS SNPs的数量计算的超几何p值，相对于来自相同基因座的随机SNPs）。与原始T细胞相比，AP-1基序在受刺激T细胞中优先标记的增强子中过度表达。b、，候选因果SNP与H3K27ac和RNA-seq信号一起显示在PTGER4型轨迹。带有疾病变体的增强子子集（阴影）显示了刺激依赖性eRNA转录的证据。c、，堆叠条形图表明，与从整个基因组（All SNPs）或相同基因座（Locus CTRL）提取的对照SNPs相比，在不同概率阈值下，与免疫增强剂和PICS SNPs编码序列的重叠百分比。d中，维恩图将PICS SNP与GWAS目录SNP进行了比较，并显示了r2阈值。e、，条形图显示了PICS SNPs、GWAS SNPs在指定阈值、位点控制SNPs和三个SNPs亚群中与带注释的T细胞增强子重叠的百分比，如面板所示d日.
图3
图3。人类疾病的细胞类型特异性
热图显示乙酰化的39种疾病/性状的PICS SNP富集（红色=高；蓝色=低）顺式-33种不同细胞类型的调控元件。
图4
图4。疾病变体映射到超级增强器中的离散元素
一，显示自身免疫性疾病的候选因果SNP以及H3K27ac、RNA-seq和TF结合谱IL2RA（IL2RA）基因座，包含一个超级增强器（粉红色阴影）。b、，对于所有SNPIL2RA（IL2RA）基因座散点图比较了MS与自身免疫性甲状腺炎的关联强度。免疫芯片数据将rs706779（红色）解析为自身免疫性甲状腺炎的主要SNP，将rs2104286（蓝色）解析为MS的主要SNP。c（c），LD矩阵显示器2不同疾病的铅SNP之间IL2RA（IL2RA）该基因座证实了超增强子内独特而独立的遗传关联。
图5
图5。因果变量映射到TF结合区域
a、，该图描绘了PICS自身免疫SNP上免疫细胞中的复合H3K27ac和DNase信号。PICS SNP总体上与核小体缺失、超敏位点一致，表明TF结合。b、，条形图表明，在所有21种自身免疫性疾病中，其结合在PICS SNP附近富集的TF。热图描绘了这些TF在与特定疾病相关的变体附近的富集（红色：高；蓝色：低）。c、，H3K27ac、DNaseI和保守信号以及选定的TF结合区间如座椅模块组件3内含子位点。rs17293632是克罗恩病的非编码候选因果SNP，它破坏了CD14中H3K27ac标记的增强子中保守的AP-1结合基序+单核细胞。杂合HeLa细胞系中ChIP-seq读数与SNP重叠的总和表明，只有完整的基序结合AP-1 TFs、Jun和Fos。d中，条形图显示了来自同一基因座（白色）的PICS SNP（黑色）与随机SNP的分数，这些SNP创建或破坏了一个显著丰富的基序、任何Selex基序或任何保守的K-mer。误差条表示使用本地匹配控制SNP与1000次迭代的标准偏差。
图6
图6。疾病变异对基因表达的功能影响
a、，饼图显示了PICS自身免疫SNP（左）或外周血eQTL（右）的分数，这些分数由所示的基因组特征解释。b条，针对MS风险的GWAS信号IKZF3公司轨迹。rs12946510的次要等位基因（红色）与疾病风险和eQTL效应（降低IKZF3公司表达），而rs907091（蓝色）的次要等位基因仅得分为eQTL（增加IKZF3公司表达式）。c（c），eQTL关联信号IKZF3公司显示的区域与中的相同b.天rs12946510附近显示了H3K27ac、DNaseI和保守信号，以及选定的TF结合区间，该位点位于多种细胞类型中以H3K17ac标记的保守位点，包括CD20+B细胞，并由多个TF结合。该SNP的C/T变异没有破坏任何明确定义的DNA基序，但与退化的MEF2基序一致。
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