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.2014年10月29日5:5318。
doi:10.1038/ncomms6318。

瞬时受体电位melastatin-2通道在淀粉样β诱导的神经血管功能障碍中的关键作用

L公园 1, G王 1, J摩尔 1, H Girouard先生 1, P Zhou（P周） 1, J安妮拉 1, C伊德科拉 1
附属公司

瞬时受体电位melastatin-2通道在淀粉样β诱导的神经血管功能障碍中的关键作用

L公园等。 国家公社. .

摘要

阿尔茨海默氏痴呆症是一种毁灭性的不治之症，全球有3500多万人患有此病。淀粉样蛋白-β（Aβ）是该病的关键致病因子，具有强大的脑血管效应，通过限制向工作大脑输送氧气和葡萄糖，导致痴呆患者的脑功能障碍。然而，造成血管改变的下游途径仍不清楚。在这里，我们报道了Aβ诱导的脑血管功能障碍是由脑内皮细胞中血管氧化-亚硝基化应激引起的DNA损伤介导的，而这种损伤反过来又激活DNA修复酶聚（ADP）-核糖聚合酶。ADP核糖的增加打开了内皮细胞中的瞬时受体电位美拉司他丁-2（TRPM2）通道，导致细胞内钙超载和内皮功能障碍。该发现为aβ损伤神经血管调节的一种先前未被认识的机制提供了证据，并表明TRPM2通道是一种潜在的治疗靶点，可以抵消阿尔茨海默病痴呆症和相关病理中的脑血管功能障碍。

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数字

图1
图1。血管亚硝化应激介导Aβ诱导的血管舒缩功能障碍
3-NT免疫反应性，一种过氧亚硝酸盐的标志物，由aβ的新皮层超流诱导1–40体感皮层CD31-阳性穿透小动脉（Aβ，5μM）增加（箭头所示；一). 局部应用自由基清除剂MnTBAP、NOS抑制剂L-NNA、过氧亚硝酸盐清除剂UA或过氧亚硝基分解催化剂FeTPPS，以及缺乏NADPH氧化酶Nox2亚基的小鼠，可以抑制硝化作用(b条). Aβ新皮质灌注1–40减弱静息CBF和由胡须刺激或乙酰胆碱而非腺苷诱导的CBF增加。通过治疗UA或FeTPPS，而不是其非活性版本TPPS，可以防止衰减(c（c）). 数据以平均值±标准误差表示*P（P）对照、方差分析和Tukey检验均<0.05；N个=每组5人。
图2
图2。Aβ的血管效应需要PARP/PARG活性1–40
Aβ新皮质灌注1–40（Aβ）减弱静息CBF(一)触须刺激引起的CBF增加(b条)或乙酰胆碱(c（c）)在PARP-1中+/+老鼠。对腺苷的反应不受影响(d日). Aβ的血管效应1–40通过新皮质应用PARP抑制剂PJ34或PARG抑制剂APD-DPH逆转，在PARP-1中未观察到−/−老鼠。数据表示为平均值±标准误差平均值，任意单位*P（P）<0.05，方差分析和Tukey检验；N个=5每组。
图3
图3。PARP和PARG抑制剂逆转tg2576小鼠脑血管功能障碍
在tg2576小鼠中，通过触须刺激或ACh诱发的CBF增加减弱，而对腺苷和高碳酸血症的反应不受影响(一). 新皮质应用PARP抑制剂PJ34或PARG抑制剂APD–DPH可逆转脑血管功能障碍(一). PJ34抑制穿透tg2576小鼠软脑膜小动脉中观察到的PARP活性增加（箭头所示）。切片用甲基绿复染(b条). 数据以平均值±标准误差表示*P（P）WTvehicle中<0.05，方差分析和Tukey检验；N个=每组5人。
图4
图4。Aβ1–40诱导DNA损伤导致脑内皮细胞PARP活化和PAR形成
在脑内皮细胞培养中，Aβ1–40（Aβ；300 nM），但不加扰的Aβ1–40（scAβ）增加γH2AX荧光，DNA损伤的标记(a–c)，PARP活动(a、 b、d)和PAR形成(a、 b、e). ROS清除剂Tempol和MnTBAP、NADPH氧化酶肽抑制剂gp91ds-tat、NOS抑制剂L-NNA和过氧亚硝酸盐分解催化剂FeTPPS抑制了这种增加(c–e类). PARP活动(d日)和PAR形成(e（电子）)也被PARP抑制剂PJ34减弱。To-Pro-3是细胞核的标记物。数据以平均值±标准误差表示*P（P）<0.05; 方差分析和Tukey检验；N个=每组30–40个细胞。
图5
图5。Aβ1–40激活脑内皮细胞中持续的TRPM2电流
TRPM2在CD31-阳性的脑内皮细胞培养物中表达（bEnd.3细胞；免疫染色的特异性参见补充图4）(一). Aβ1–40（Aβ）和通道激活剂ADPR诱导具有TRPM2电流电导特性的内向电流(b条). 电流被TRPM2抑制剂2-APB或2-ACA或TRPM2击倒阻断(b–d段). ROS清除剂MnTBAP、NADPH氧化酶肽抑制剂gp91ds-tat、NOS抑制剂L-NNA、PARP抑制剂PJ34和PARG抑制剂ADP-HPD可拮抗Aβ诱导的TRPM2电流。ADPR诱导的TRPM2电流不受这些拮抗剂的影响。数据以平均值±标准误差表示*P（P）<0.05;#P（P）<0.05来自Aβ1–40-感应电流；方差分析和Tukey检验；N个=每组4–24个细胞。
图6
图6。Aβ1–40通过脑内皮细胞中的TRPM2通道诱导细胞内Ca2大量持续增加
Aβ1–40机制不同的TRPM2抑制剂2-APB和ACA减弱了（Aβ）诱导的细胞内Ca增加(a、 c（c）)或通过使用siRNA敲除TRPM2，但不控制siRNA（控制si）(b、 d日). 数据以平均值±标准误差表示*P（P）<0.05; 方差分析和Tukey检验；N个=每组6–10人。
图7
图7。抑制TRPM2可缓解Aβ诱导的内皮功能障碍1–40 体内
新皮质应用2-APB或ACA对静息CBF无影响(一)但它可以阻止新皮质灌注Aβ诱导的静息CBF降低1–40（Aβ）(一). 2-APB或ACA也可以缓解刺激胡须引起的CBF增加的衰减(b条)或乙酰胆碱(c（c）)由Aβ诱导1–40或在tg2576小鼠中观察到。腺苷诱导的CBF增加不受影响(d日). 数据以平均值±标准误差表示*P（P）<0.05; 方差分析和Tukey检验；N个=每组5-6人
图8
图8。Aβ1–40-TRPM2-null小鼠未观察到诱导的神经血管功能障碍
Aβ新皮质灌注1–40（Aβ）不减弱静息CBF(一)或晶须刺激引起的CBF增加(b条)或乙酰胆碱(c（c）)在TRPM2无效小鼠中。对腺苷的反应没有改变(d日). 数据以平均值±标准误差表示*P（P）<0.05; 方差分析和Tukey检验；N个=每组5人。
图9
图9。Aβ通过的假定信号通路1–40激活内皮TRPM2通道
Aβ1–40（Aβ）激活先天免疫受体CD36，通过NADPH氧化酶产生超氧物。超氧化物与内皮细胞中持续产生的NO反应，形成过氧亚硝酸盐（PN）。PN诱导DNA损伤，进而激活PARP。PAR的PARG裂解形成ADPR激活TRPM2的Nudix（Nu）结构域，导致细胞内Ca大量增加2+导致内皮功能障碍。然而，其他TRPM2-可渗透阴离子的参与，如Na+，不能排除。例如，在多细胞环境中，体内PN是一种扩散剂，也可以由其他血管细胞产生，并扩散到内皮细胞中激活此途径。
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中的注释

  • TRPM2通道的一种新的疾病联系。
    Braun AP公司。 Braun AP公司。 频道（奥斯汀）。2014;8(6):475-6. doi:10.4161/19336950.2014.991255。 频道（奥斯汀）。2014 PMID：25458203 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

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