Withaferin a alone and in combination with cisplatin suppresses growth and metastasis of ovarian cancer by targeting putative cancer stem cells

doi:10.1371/journal.pone.0107596

。2014年9月29日；9（9）：e107596。

doi:10.1371/journal.pone.0107596。 2014年电子收集。

威瑟芬a单独或联合顺铂通过靶向假定的肿瘤干细胞抑制卵巢癌的生长和转移

沙姆·S·卡卡¹, Mariusz Z Ratajczak先生², 凯伦·鲍威尔^三, 玛娜·莫哈达姆法拉希（Mana Moghadamfalahi）⁴, 唐纳德·米勒², Surinder K Batra公司⁵, 桑杰·辛格¹

附属公司

¹美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学生理学和生物物理系；美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学詹姆斯·格雷厄姆·布朗癌症中心。
²美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学詹姆斯·格雷厄姆·布朗癌症中心；美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学系。
^三美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学研究资源中心。
⁴美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学病理学系。
⁵美国内布拉斯加州奥马哈内布拉斯加大学医学中心埃普利癌症及相关疾病研究所生物化学和分子生物学系。

PMID： 25264898
预防性维修识别码： PMC4180068美元
内政部： 10.1371/新闻稿.0107596

Withaferin a单独或与顺铂联合靶向假定的癌症干细胞抑制卵巢癌的生长和转移

沙姆·S·卡卡等。公共科学图书馆一号。 2014。

。2014年9月29日；9（9）：e107596。

doi:10.1371/journal.pone.0107596。 2014年电子收集。

作者

沙姆·S·卡卡¹, Mariusz Z Ratajczak先生², 凯伦·鲍威尔^三, 玛娜·莫哈达姆法拉希（Mana Moghadamfalahi）⁴, 唐纳德·米勒², Surinder K Batra公司⁵, 桑杰·辛格¹

附属公司

¹美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学生理学和生物物理系；美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学詹姆斯·格雷厄姆·布朗癌症中心。
²美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学詹姆斯·格雷厄姆·布朗癌症中心；美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学系。
^三美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学研究资源中心。
⁴美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学病理学系。
⁵美国内布拉斯加州奥马哈内布拉斯加大学医学中心埃普利癌症及相关疾病研究所生物化学和分子生物学系。

PMID： 25264898
预防性维修识别码：项目经理4180068
内政部： 10.1371/日记.pone.0107596

摘要

目前，卵巢癌的治疗需要先进行细胞减少手术，然后进行化疗，主要是卡铂联合紫杉醇。虽然这种方案最初对高比例的病例有效，但不幸的是，在最初治疗的几个月内，肿瘤复发是因为铂耐药。这归因于癌症干细胞（CSCs）的化疗耐药性。在这里，我们首次表明，当单独使用或与顺铂（CIS）联合使用时，从植物Withania somnifera中分离出的生物活性化合物withaferin A（WFA）可靶向假定的CSC。与未经治疗的对照组相比，用WFA和顺铂（WFA）单独或联合注射人卵巢上皮癌细胞系（A2780）治疗荷原位卵巢肿瘤的裸鼠，导致肿瘤生长减少70%至80%，并完全抑制向其他器官的转移。肿瘤的组织化学和Western blot分析显示，WFA（2 mg/kg）的加入导致表达CSC标记物CD44、CD24、CD34、CD117和Oct4的细胞被显著清除，Notch1、Hes1和Hey1基因下调。相比之下，单独使用CIS（6 mg/kg）的小鼠对这些细胞有相反的作用。在CIS暴露的肿瘤中，表达CSC标记物和Notch1信号通路的细胞增多可能解释卡铂和紫杉醇治疗患者癌症复发的原因。由于WFA单独或联合CIS可消除推测的CSC，因此我们得出结论，WFA联合CIS可能会为卵巢癌提供更有效的治疗。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：合著者Surinder Batra是《PLOS ONE》编辑委员会成员。这并不会改变作者对所有PLOS ONE数据和材料共享政策的遵守。

数字

**图1。WFA和CIS单独或联合对细胞迁移的影响。**
将不同浓度的WFA和CIS单独或联合处理A2780细胞48 h。将细胞胰酶化，并使用Boyden室进行细胞迁移。细胞用结晶紫染色并拍照（A）。染色细胞在显微镜下用三个不同的区域进行计数；所示值为三个独立实验的平均值±SD。*在p≤0.05（B）时，表示与对照组相比显著。Con=对照，W=WFA。括号中显示的值为µM。

**图2。WFA和CIS治疗对肿瘤生长的影响。**
A： 1×10⁶将A2780细胞注入雌性小鼠卵巢。注射后10天，用WFA和CIS单独或联合治疗小鼠四周。处死小鼠；切除肿瘤，拍照并称重。所示肿瘤具有代表性。B：绘制各组肿瘤重量。水平线代表每组的中等体重。治疗组小鼠的体重明显低于未治疗组小鼠。结果为平均值（红线）和±SD（竖线）。*在p≤0.05时，表示与对照组相比显著。

**图3。WFA和CIS单独或联合应用对肿瘤转移的影响。**
如图2所示，用WFA和CIS处理小鼠。肿瘤和其他组织切片用H&E染色，并由训练有素的病理学家进行检查。在未注射的卵巢和肝脏中观察到转移（箭头所示），约占细胞的10%。

**图4。对从模拟治疗小鼠（对照组）和单独或联合使用WFA和CIS治疗的小鼠收集的肿瘤中的CD44和CD34阳性细胞进行免疫组织化学分析。**
所示数据代表了两个独立的实验。W=注射用水。括号中的数值为mg/kg。

**图5。对从模拟治疗小鼠（对照组）和单独或联合使用WFA和CIS治疗的小鼠收集的肿瘤中的CD24和CD117阳性细胞进行免疫组织化学分析。**
所示数据代表了两个独立的实验。W=注射用水。括号中的数值为mg/kg。

**图6。对从模拟治疗小鼠（对照组）和单独或联合使用WFA和CIS治疗的小鼠收集的肿瘤中的Oct4阳性细胞进行免疫组织化学分析。**
所示数据代表了两个独立的实验。W=注射用水。括号中的数值为mg/kg。

**图7。对从模拟治疗小鼠和单独或联合使用WFA和CIS治疗的小鼠收集的肿瘤中的CD24、CD34、CD44和Oct4蛋白进行Western lot分析。**
β-肌动蛋白被用作内部对照。所示数据代表了两个独立的实验。Con=对照，W=WFA。括号中的数值为mg/kg。

**图8。Western blot分析从模拟治疗小鼠和单独或联合使用WFA和CIS治疗的小鼠收集的肿瘤中的Notch1、Hes1和Hey-1蛋白。**
β-肌动蛋白被用作内部对照。所显示的数据代表了两个独立的实验。Con=对照，W=WFA。括号中显示的数值为mg/kg。

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1. Piccart MJ、Bertelsen K、Stuart G、Cassidy J、Mangioni C等（2003）长期随访证实，在晚期卵巢癌中，紫杉醇-顺铂方案比环磷酰胺-顺铂联合方案具有生存优势。国际妇科癌症杂志13增刊2:144-148。-公共医学
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[4] Hunn J，Rodriguez GC（2012）《卵巢癌：病因、危险因素和流行病学》。妇产科临床55:3-24。-公共医学

[5] 国家综合癌症网络。NCCN肿瘤临床实践指南。卵巢癌。版本1.2013。可用：HTTP://www.nccn.org/professionals/featherian_gls/pdf/ovarian.pdf

[6] 国家综合癌症网络。NCCN肿瘤临床实践指南。卵巢癌。版本1.2013。可用：HTTP://www.nccn.org/professionals/featherian_gls/pdf/ovarian.pdf

[7] Piccart MJ、Bertelsen K、Stuart G、Cassidy J、Mangioni C等（2003）长期随访证实，在晚期卵巢癌中，紫杉醇-顺铂方案比环磷酰胺-顺铂联合方案具有生存优势。国际妇科癌症杂志13增刊2:144-148。-公共医学

[8] Piccart MJ、Bertelsen K、Stuart G、Cassidy J、Mangioni C等（2003）长期随访证实，在晚期卵巢癌中，紫杉醇-顺铂方案比环磷酰胺-顺铂联合方案具有生存优势。国际妇科癌症杂志13增刊2:144-148。-公共医学

[9] Matsuo K，Lin YG，Roman LD，Sood AK（2010）《克服卵巢癌中的铂耐药性》。药物研究专家操作19:1339–1354。-项目管理咨询公司-公共医学

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