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.2014年10月；20(10):1193-1198.
doi:10.1038/nm.3686。 Epub 2014年9月28日。

循环支链氨基酸升高是人类胰腺癌发生的早期事件

贾里德·梅耶斯 # 1, 陈武 # 2 三 4, 克莱莉·克莱什 # 5, 彼得·卡夫 4 6, 玛格丽特·托伦斯 1, 布莱恩·菲斯克 1, 陈元 三, 英宝 7, 玛丽·汤森 7, 雪莱·S·托罗格 4 7, 肖恩·M·戴维森 1, 泰利斯-帕帕吉安纳科普洛斯 1, 杨安南（Annan Yang） 8, 塔利亚·戴顿 1, 舒吉·奥吉诺 三 4 9, 迈尔J冲压 4 7 10, 爱德华·乔瓦努奇（Edward L Giovannucci） 4 7 10, 钱志荣 三, 道格拉斯·A·鲁宾逊 三, Jing Ma公司 4 7, 霍华德·塞索 4 11, 约翰·迈克尔·加齐亚诺 11 12, 芭芭拉·科克伦 13, 刘思敏（Simin Liu） 14, 让·瓦塔夫斯基-温德 15, 乔安·曼森 4 7 11, 迈克尔·波拉克 16, 亚历克·金默尔曼 8, 阿曼达·苏扎 5, 克里·皮尔斯 5, 托马斯·J·王 17, 罗伯特·E·格什滕 5 18, 查尔斯·S·富克斯 三 7, 马修·范德·海登 1 三 5, Brian M Wolpin先生 三 19
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循环支链氨基酸的升高是人类胰腺癌发展的早期事件

贾里德·梅耶斯等。 自然·医学. 2014年10月.

摘要

大多数胰腺导管腺癌（PDAC）患者被诊断为晚期疾病，存活时间不到12个月。PDAC与肥胖和糖耐量异常有关，但循环代谢物的变化是否与早期癌症进展有关尚不清楚。为了更好地了解与早期疾病相关的代谢紊乱，我们从四项前瞻性队列研究中分析了胰腺癌患者（例）和匹配对照者的确诊前血浆中的代谢物。我们发现，血浆支链氨基酸（BCAA）水平升高与未来胰腺癌诊断风险增加两倍以上有关。这种升高的风险独立于已知的诱发因素，与诊断前2至5年采集的样本（可能存在隐匿性疾病）之间的相关性最强。我们发现，由突变Kras表达驱动的早期胰腺癌小鼠的血浆BCAAs也升高，但在其他组织中由Kras驱动的肿瘤小鼠中没有升高，并且组织蛋白的分解是导致早期疾病伴随的血浆BCAA升高的原因。总之，这些发现表明，增加全身蛋白分解是PDAC发展的早期事件。

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数字

图1
图1。血浆代谢物与胰腺癌未来诊断风险
P（P）-在条件logistic回归模型中，比较胰腺癌患者和对照组的人血浆中对数转换的连续代谢物水平值，该模型以匹配因素为条件，并根据抽血时的年龄（年，连续）、禁食时间（<4，4-8，8-12，≥12小时，缺失）进行调整和种族/民族（白人、黑人、其他、失踪）。绿色虚线表示具有统计显著性P（P）–多假设检验Bonferroni校正后的阈值，P（P）–趋势≤0.0006（0.05/83）。蓝色虚线表示P（P）–趋势为0.05。
图2
图2。血浆BCAA在亚临床疾病期间升高
a、，队列病例和匹配对照组中未来胰腺癌诊断的优势比图（95%置信区间），比较从采血到病例癌症诊断的时间分层的循环BCAA的最高与最低五分位数。条件logistic回归模型的比值比（95%置信区间）以匹配因素为条件，并根据抽血时的年龄（年，连续）、禁食时间（<4，4-8，8-12，≥12小时，缺失）和种族/民族（白人、黑人、其他人，缺失）进行调整。红色水平线表示比值比为1.0。b。KPC小鼠随时间变化的总血浆BCAA图和同窝对照组。每个控制数据点是研究过程中一只小鼠的平均值（补充图3b），寿命超过19周的KPC小鼠的值是>19周时间点的平均值。对于15-17周、n＝6个KPC和n＝9个对照，t吨-测试，P（P）=0.001.c、，KP胰腺组织的H&E染色–/–3-4周龄的C组小鼠和同窝鼠作为对照。胰腺组织学正常的对照小鼠的组织（左）；一个KP–/–PDAC区与正常胰腺区相邻的C小鼠（中部）；和KP–/–具有PDAC和胰腺上皮内瘤变区域的C小鼠（闭合箭头）（右）；比例尺=50μM。d日，KP在3-4周龄时的平均体重（±SEM）–/–C小鼠和窝友对照组（n=7 KP–/–C、 n=11只对照小鼠）。e（电子），KP血浆支链氨基酸总水平平均值（±SEM）–/–3-4周龄的C组小鼠和窝友对照组（n=10 KP–/–C、 n=14只对照小鼠，t吨-测试，P=0.002).（f）,P（P）–KP中循环氨基酸水平的比较值–/–3-4周龄的C组小鼠和窝鼠对照组，cys=胱氨酸（n=10 KP–/–C、 n=14只对照小鼠），红色虚线表示P（P）–值0.05。克，top，葡萄糖耐量试验（KP）–/–C断奶时的小鼠和窝友对照组（n=7 KP–/–C、 n=11只对照小鼠）和KP的底部胰岛素耐受性试验–/–四周龄时的C组小鼠和室友对照组（n=7 KP–/–C、 n=15只对照小鼠）。小时，KP空腹血浆胰岛素水平的平均值（±SEM）–/–四周龄时的C组小鼠和室友对照组（n=7 KP–/–C、 n=11只对照小鼠）。
图3
图3。BCAA升高源于长期的氨基酸库
a、，血浆水平（平均值±SEM）13暴露于含有13C标记的亮氨酸和缬氨酸。时间点对应于图中的红色箭头。b、，使用标记饮食调查长期池中血浆BCAA水平的贡献的实验图表。两组小鼠被用于这些实验，一组在喂食状态下处死，另一组在禁食状态下在红色箭头指示的时间点处死。c、，禁食KP腓肠肌蛋白水解液中总氨基酸的分数标记–/–C小鼠和对照鼠（n=8 KP–/–C、 n=6控制）。日期：，KP血浆氨基酸的分数标记–/–C和处于喂养状态的对照小鼠（n＝3KP–/–C、 n=4控制）。e、，短期和长期BCAA池对血浆中BCAA的计算贡献。f、，腓肠肌平均重量（±SEM）（左侧面板，t吨-测试，P（P）=0.01），主要是快速收缩肌肉，心脏重量（右面板）标准化为体重（n=6 KP–/–C、 n=10控制）。
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中的注释

  • 蛋白质分解先于胰腺肿瘤的发生。
    Holmstrom SR，Olive KP公司。 Holmstrom SR等人。 《国家医学》，2014年10月；20(10):1097-9. doi:10.1038/nm.3714。 《国家医学》，2014年。 PMID：25295937 没有可用的摘要。
  • 胰腺癌：胰腺癌的早期事件。
    泄漏I。 泄漏I。 Nat Rev胃肠肝素。2014年12月；11(12):703. doi:10.1038/nrgool.2014.177。Epub 2014年10月14日。 Nat Rev胃肠肝素。2014 PMID：25311477 没有可用的摘要。

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