Transiently active Wnt/β-catenin signaling is not required but must be silenced for stem cell function during muscle regeneration

doi:10.1016/j.stemcr.2014.06.019

.2014年9月9日；3(3):475-88.

doi:10.1016/j.stemcr.2014.06.019。 Epub 2014年7月31日。

暂时活跃的Wnt/β-catenin信号不需要，但在肌肉再生期间必须沉默干细胞功能

马利亚·M·墨菲¹, 亚历山德拉·C·基夫¹, 詹妮弗·劳森¹, 史蒂文·德·弗利加尔¹, 马克·扬德尔¹, 加布里埃尔·卡登²

附属公司

¹犹他大学人类遗传学系，犹他州盐湖城，UT 84112，美国。
²犹他大学人类遗传学系，美国犹他州盐湖城，UT 84112，电子地址：gkardon@genetics.utah.edu。

PMID： 25241745
PMCID公司：项目经理4266007
内政部： 2016年10月10日/j.stemcr.2014.06.019

暂时活跃的Wnt/β-catenin信号不需要，但在肌肉再生期间必须沉默干细胞功能

马利亚·M·墨菲等。干细胞报告. 2014.

.2014年9月9日；3(3):475-88.

doi:10.1016/j.stemcr.2014.06.019。 Epub 2014年7月31日。

作者

玛莉亚·墨菲¹, 亚历山德拉·C·基夫¹, 詹妮弗·劳森¹, 史蒂文·德·弗利加尔¹, 马克·扬德尔¹, 加布里埃尔·卡登²

附属公司

¹犹他大学人类遗传学系，犹他州盐湖城，UT 84112，美国。
²犹他大学人类遗传学系，美国犹他州盐湖城，UT 84112，电子地址：gkardon@genetics.utah.edu。

PMID： 25241745
PMCID公司：项目经理4266007
内政部： 2016年10月10日/j.stemcr.2014.06.019

摘要

成人肌肉的非凡再生能力是由肌肉干细胞（称为卫星细胞）介导的。与许多干细胞一样，Wnt/β-catenin信号被认为在卫星细胞再生过程中至关重要。使用新的遗传试剂，我们在体内明确测试Wnt/β-catenin信号在卫星细胞及其衍生物内是否必要和充分，以促进再生。我们发现，信号在传递放大的成肌细胞中短暂活跃，但不需要再生或卫星细胞自我更新。相反，短暂激活的β-catenin的下调对限制再生反应很重要，因为持续再生是有害的。成人卫星细胞中Wnt/β-catenin的激活可能只是其发育谱系的遗迹，其中β-catentin信号对胎儿肌肉发生至关重要。令人惊讶的是，在成人中，我们发现Wnt/β-catenin信号的激活而非沉默对肌肉再生很重要。

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数字

图1
Wnt/β-儿茶素信号传导在损伤后的成肌细胞中具有瞬时活性（A–C）单核肌源细胞（A）瞬时表达*TCF公司*/勒夫:*H2B-GFP型*1 dpi的报告者（n=3只小鼠，每个时间点；B和C）。（D–L）在1 dpi时，只有3%的卫星细胞（D–F）、41%的成肌细胞（G–I）和11%的肌细胞（J–L）是GFP+（n=3只小鼠）。箭头显示GFP+细胞。比例尺代表100μm。（C）中的误差条代表一个SEM。

图2
卫星细胞再生肌肉或自我更新不需要β-连环蛋白（3 dpi）（B；n=3对照；n=三突变）、5 dpi（A和C；n=5对照；n=5突变）和28 dpi（D–G；n=6对照；n=3突变小鼠），β-连环素缺失不影响卫星细胞（A和D）的数量或增殖，成肌细胞的数量或增殖（B）、再生肌纤维的数量（C）或总肌肉CSA（C和E）。（F和G）三轮损伤后（n=5个对照组；n=5只突变小鼠），β-catenin缺失不会改变卫星细胞自我更新（F）或总肌肉CSA（G）。（E和G）在28dpi和再损伤后，当β-catenin被删除时，肌纤维转移到较大的CSA。所有面板的比例尺（F）代表100μm。另请参见图S1–S3。所有直方图中的误差条代表一个SEM。

图3
β-连环蛋白的缺失不影响卫星细胞对再生肌纤维的贡献，在5 dpi（A；n=5对照；n=6突变）、28 dpi（B和A；n=6对照；n=5突变小鼠）或再损伤后（A、C和D；n=5c对照；n=2突变小鼠），β-连环素缺失卫星细胞再生GFP+肌纤维。整个对侧和损伤的TA和趾长伸肌（EDL）的切片（B和C）以及对侧和再损伤的TA（D）的整体图像。比例尺代表100μm（A）或0.5 mm（B和C）。另请参见图S1–S3。（A）中的误差条代表一个SEM。

图4
β-连环蛋白的组成性激活改变成肌细胞分化动力学，导致再生反应延长（a–D）。在5 dpi（n=6对照；n=6突变）时，组成性β-连环素激活不会改变卫星细胞的扩张或增殖（a），但会增加成肌细胞的数量（B）以肌纤维再生为代价（D）。（E–I）在28 dpi时（n=4个对照组；n=5个突变小鼠），β-catenin激活导致心肌细胞（F）和再生肌纤维（G）持续存在，再生肌纤维较小（H），未解决纤维化（I），并导致具有较大CSA（H）的TA。（J–L）60 dpi时（n=3对照；n=3突变小鼠），β-catenin激活，心肌细胞（K）和较小的肌纤维（L）仍然存在。β-catenin激活不会改变再生肌纤维的肌节结构（n=3对照；n=3突变小鼠）。截面（A–C）、（E–G）和（I–K）的标尺（K）代表100μm。（M）中的比例尺代表10μM。另请参见图S1。所有直方图中的误差条代表一个SEM。

图5
β-连环蛋白的组成型激活不影响卫星细胞对再生肌纤维的贡献在5 dpi（A；n=6对照；n=6突变体）或28 dpi（A和B；n=4对照；n=5突变体小鼠）时，具有组成型β-连环蛋白的卫星细胞再生GFP+肌纤维。横穿整个对侧和受伤的TA和EDL肌肉（B）。刻度条代表100μm（A）或0.5 mm（B）。另请参见图S1。（A）中的误差条代表一个SEM。

图6
β-连环蛋白不是必需的，但足以在再生过程中调节慢肌纤维（A–C）β-连环素缺失不会改变慢MyHCI+（A和B）或快MyHCIIb（C）肌纤维的数量（在5 dpi:n=5对照，n=5突变；在28 dpi:n=6对照，n=5突变小鼠）。（D–F）β-catenin激活增加慢MyHCI+肌纤维的数量（5dpi:n=6对照，n=6突变；28dpi:n=4对照，n=5突变）。所有直方图中的误差条表示一个SEM。

图7
Wnt/β-连环蛋白信号在成人肌肉再生中的作用模型（A）在野生型再生过程中，成肌细胞中Wnt/α-连环素信号暂时活跃。（B和C）卫星细胞及其衍生物中β-catenin的缺失不会改变肌肉再生（B），但组成性β-catentin激活会改变成肌细胞分化动力学（C），导致延长再生反应。

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