Epithelial-mesenchymal transition spectrum quantification and its efficacy in deciphering survival and drug responses of cancer patients

doi:10.15252/emmm.201404208

.2014年10月；6(10):1279-93.

doi:10.15252/emmm.2014208。

上皮-间充质转换光谱定量及其在解读癌症患者生存和药物反应中的作用

团泽坦¹, 青浩淼², 美木义雄^三, 野田忠雄^三, 森喜朗^三, 鲁比·云居·黄⁴, 让-保罗·蒂埃里⁵

附属公司

¹新加坡国立大学新加坡癌症科学研究所。
²新加坡A*STAR分子与细胞生物学研究所。
^三日本癌症研究基金会癌症研究所，日本京都。
⁴新加坡国立大学肿瘤科学研究所、新加坡妇产科系、新加坡国立大学卫生系统。
⁵新加坡国立大学新加坡癌症科学研究所，新加坡分子与细胞生物学研究所，A*STAR，新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院新加坡生物化学系，新加坡jpthiery@imcb.a-star.edu.sg。

PMID： 25214461
预防性维修识别码：项目经理4287932
内政部： 10.15252/emm.201404208年

上皮-间充质转换光谱定量及其在解读癌症患者生存和药物反应中的作用

团泽坦等。 EMBO分子医学. 2014年10月.

.2014年10月；6(10):1279-93.

doi:10.15252/emmm.2014208。

作者

团泽坦¹, 青浩淼², 美木义雄^三, 野田忠雄^三, 森喜朗^三, 鲁比·云居·黄⁴, 让-保罗·蒂埃里⁵

附属公司

¹新加坡国立大学新加坡癌症科学研究所。
²新加坡A*STAR分子与细胞生物学研究所。
^三日本癌症研究基金会癌症研究所，日本京都。
⁴新加坡国立大学肿瘤科学研究所、新加坡妇产科系、新加坡国立大学卫生系统。
⁵新加坡国立大学新加坡癌症科学研究所、新加坡分子与细胞生物学研究所、A*STAR、新加坡生物化学系、新加坡国立大学永卢林医学院jpthiery@imcb.a-star.edu.sg。

PMID： 25214461
预防性维修识别码：项目经理4287932
内政部： 10.15252/emm.201404208年

摘要

上皮-间充质转化（EMT）是一个可逆的动态过程，被认为与肿瘤在侵袭和转移过程中共同作用。然而，目前还没有定量的方法来评估EMT和癌症进展之间的相互作用。在这里，我们从卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结直肠癌和胃癌的肿瘤特异性转录组EMT特征中导出了一种通用EMT评分方法。我们发现EMT评分与先前发表的肿瘤特异性EMT特征具有良好的相关性。这种通用的定量EMT评分用于建立各种癌症的EMT谱，细胞系和肿瘤之间有良好的相关性。尽管有先前的观点，但我们发现EMT与卵巢癌和结直肠癌（而非乳腺癌）较低的无病生存率相关。重要的是，我们发现上皮性和间充质样卵巢癌对体内使用或不使用紫杉醇的治疗方案有不同的反应，并证明间充质样肿瘤并不总是表现出对化疗的耐药性。因此，EMT评分是一种很有前途的通用工具，可用于客观和系统地研究EMT在癌症进展、治疗反应和生存期中的作用和动力学。

关键词：药物反应；上皮-间充质转化；基因表达特征；微阵列；预后。

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数字

**图1。肿瘤特异性上皮-间充质转化（EMT）信号的衍生及应用**
一个六步方案，说明肿瘤特异性EMT信号的生成。请注意，肿瘤和细胞系有其自身的肿瘤特异性EMT特征。（右上角面板）样本富集分数（ES）条形图上的红色和绿色条分别表示为构建BinReg EMT特征选择的类间充质（Mes）和类上皮（Epi）样本。（右中面板）微阵列（SAM）/接收器操作特征（ROC）分析的EMT特征热图。彩色条显示了细胞系或肿瘤样本的EMT表型概率，从大多数Epi到大多数Mes排序。红色和绿色条表示为SAM/ROC分析选择的Mes和Epi样本。（右下面板）Mes（红色）和Epi（绿色）基因集的经验累积分布函数图。
乳腺癌细胞系EMT评分的点图（平均值±SEM）(n个=34）具有纺锤状和非纺锤状形态。曼·惠特尼*U型-*测试*P（P）*-显示值。
雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和Epi（CDH1、ERBB2、CK19）以及Mes（CK5、VIM、CDH2）标记物的免疫组织化学染色热图（黑色=低，红色=高，白色=无数据）。乳腺癌细胞系(n个=39）根据EMT得分从Epi最多到Mes最多对齐，如条形图所示。点图是-日志₁₀*P（P）*-双样本Kolmogorov–Smirnov检验的值。任意阈值*P（P）*<0.001用于定义Epi、中间和Mes细胞系。乳腺癌细胞系微阵列和亚型来自GSE16795（Hollestelle等, 2010). 子类型颜色代码：蓝色，发光；栗色，基色。

**图2。通用上皮-间充质转化（EMT）信号的推导及应用**
圆形图显示了一般EMT特征：卵巢（蓝色）、乳腺（紫色）、肺（绿色）、结肠直肠（黄色）、膀胱（红色）和胃（橙色）癌特异性EMT特征重叠。链接表示重叠基因（红色=间充质，绿色=上皮）。内环上的热图显示了根据微阵列（SAM）折叠变化的显著性分析、错误发现率、受体操作特征（ROC）和每个癌症特异性EMT特征中的基因样本数计算的重量（红色=高，蓝色=低重量）。在最外面的环上，基因由扁虱表示，并根据每种癌症类型从SAM折叠变化最高到最低排列。选定的基因被标记。
EMT得分（平均值±SEM；年-轴），如使用ssGSEA和来自Prat的信号预测的乳腺癌分子亚型等（2010）在非激光捕获显微解剖（非LCM）队列中(n个= 3,992; 上面板）和LCM队列(n个= 417; 下部面板）。曼·惠特尼U型-测试*P（P）*-给出了每个子类型的二进制比较值。颜色代码：栗色、基色；黄色，Claudin-low；淡蓝色，鲁米纳-A；深蓝色，Luminal-B；橙色，ERBB2+；绿色，正常。N.A，不适用。请注意，没有*P（P）*-该值可用于下部面板中的Claudin-low和Normal-like子类型，因为n个 < 3.

**图3。不同癌症类型的上皮-间充质转化（EMT）评分**
EMT得分散点图（平均值±SEM；年-轴）临床样本（上面板）和细胞系（下面板）中的各种癌症，按癌症类型和平均EMT评分排序。EMT评分接近+1.0时更像是间质样（Mes），而EMT评分靠近-1.0时更象是上皮样（Epi）。癌症细胞系百科全书（CCLE）（Barretina）中重叠细胞系的EMT评分等2012年）和SANGER/COSMIC（加内特等（2012年）收集量的平均值。

**图4。上皮-间质转化（EMT）评分与生存率的相关性**
A、 B测井曲线图₂比较不同癌症和队列中Epi和Mes肿瘤的（A）总生存率（OS）和（B）无病生存率（DFS）的危险比（HR；平均±95%置信区间）。DFS包括无进展、无复发和无远处转移生存率（包括无远处转移存活率的队列用*表示）。对应*P（P）*-log-rank检验的值在每个队列的旁边给出，那些有显著差异的值(*P（P）*<0.05）标记为红色₂HR<0.0表示Epi肿瘤具有生存益处，而log₂HR>0.0表示Mes肿瘤具有生存益处。荟萃分析*P（P）*-使用DerSimonian–Laird二元随机效应（整体）或Peto固定效应方法（单个癌症）计算效应或异质性的值。

**图5。普通上皮-间充质细胞转化（EMT）与药物敏感性**
乳房条形图(n个= 270; 左面板）和卵巢(n个= 328; 右面板）根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST），根据EMT状态和临床反应对癌症进行分层。方案为乳腺癌新辅助治疗阿霉素和环磷酰胺，卵巢癌以铂为基础的辅助/进展/复发化疗。在每个临床反应组中给出了EMT状态的百分比分布。缩写：CR，完整应答；PR，部分响应；SD，稳定疾病；PD，进展性疾病。绿色，上皮样（Epi）；橙色，中间色；红色，间充质样（Mes）。
EMT火山图与药物敏感性相关，与癌症类型无关。罗∈ [−1.0, +1.0] (x个-轴）和-日志₁₀*P（P）*-价值(年-轴）通过Spearman相关系数检验计算。的虚线*P（P）*-绘制值=0.1。红色和绿色表示Mes肿瘤的耐药性较高(罗∈[0，+1.0]）和表观肿瘤(罗∈[-1.0，0]）。
Kaplan–Meier分析比较了Epi（绿色）和Mes（红色）卵巢癌患者接受紫杉醇（深色）或紫杉醇不（浅色）治疗方案的总体生存率（左侧面板）和无病生存率（右侧面板）。*P（P）*-报告值通过log-rank检验计算。缩写：HR=危害比。

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[1] Akalay I、Janji B、Hasmim M、Noman MZ、Andre F、De Cremoux P、Bertheau P、Badoual C、Vielh P、Larsen AK等。乳腺癌中上皮-间质转化和自噬诱导促进T细胞介导的溶解逃逸。2013年癌症研究；73:2418–2427.-公共医学

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