BRG1/SMARCA4 inactivation promotes non-small cell lung cancer aggressiveness by altering chromatin organization

doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-0061

.2014年11月15日；74(22):6486-6498.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-0061。 Epub 2014年8月12日。

BRG1/SMARCA4失活通过改变染色质组织促进非小细胞肺癌的侵袭性

附属公司

¹美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学Lineberger综合癌症中心。
²美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学遗传学和分子生物学课程。
^三中国广东省广州市南方医科大学珠江医院肿瘤中心。
⁴美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学生物信息学和计算生物学课程。
⁵美国北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系。
⁶北卡罗来纳大学细胞生物学和生理学系，北卡罗来那州教堂山，邮编27599。
⁷美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学医学系。
⁸美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学儿科和卡罗来纳基因组科学中心。
⁹美国北卡罗来纳大学教堂山分校病理学和实验医学系。

^#贡献均等。

PMID： 25115300
预防性维修识别码： PMC4233181型
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-14-0061

BRG1/SMARCA4失活通过改变染色质组织促进非小细胞肺癌的侵袭性

苔丝·奥维斯等。癌症研究. 2014.

.2014年11月15日；74（22）：6486-6498。

doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-0061。 Epub 2014年8月12日。

作者

附属公司

¹美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学Lineberger综合癌症中心。
²美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗来纳大学遗传学和分子生物学课程。
^三中国广东省广州市南方医科大学珠江医院肿瘤中心。
⁴美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学生物信息学和计算生物学课程。
⁵美国北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系。
⁶北卡罗来纳大学细胞生物学和生理学系，北卡罗来那州教堂山，邮编27599。
⁷美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学医学系。
⁸美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学儿科和卡罗来纳基因组科学中心。
⁹美国北卡罗来纳大学教堂山分校病理学和实验医学系。

^#贡献均等。

PMID： 25115300
预防性维修识别码：下午4点233181分
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-14-0061

摘要

SWI/SNF染色质重塑复合物调节关键的细胞过程，包括细胞周期控制、程序性细胞死亡、分化、基因组不稳定性和DNA修复。这类染色质重塑复合物的失活与多种恶性肿瘤有关，包括肺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌和儿童癌症。尤其是，约10%的原发性人类非小细胞肺癌（NSCLC）显示BRG1 ATP酶的减弱，这是SWI/SNF复合物的核心因子。为了评估BRG1的衰减在非小细胞肺癌发展中的作用，我们检测了BRG1沉默对原代和建立的人类非小细胞肝癌细胞的影响。BRG1缺失改变了细胞形态，增加了致瘤潜能。基因表达分析显示已知与人类非小细胞肺癌进展相关的基因表达减少。我们证明，非小细胞肺癌细胞中BRG1的缺失与染色质结构的变化有关，包括与疾病相关基因转录起始位点周围核小体定位和占有率的差异。我们的结果提供了直接证据，证明BRG1的衰减通过改变核小体在广泛基因（包括关键的癌相关基因）上的定位，有助于非小细胞肺癌的侵袭性。

PubMed免责声明

数字

**图2。BRG1沉默引起的基因表达变化**
591个差异表达基因的基因表达值热图可视化哪些行是基因，哪些列是细胞系复制品。表示表达式级别通过热图中的阴影。BRG1敲除细胞系（Brg1i.1和Brg1i.2）表现出高度一致的表达模式，与对照细胞明显不同行（控制）。树状图显示了基因和细胞的层次聚类结果行复制，所有复制聚集在一起。

**图3。BRG1靶基因在BRG1敲除细胞系中的表达特征**
mRNA表达*BRG1公司*BRG1敲除中的6个假定靶基因如材料中所述，通过定量RT-PCR评估H358和H441细胞系和方法。通过qPCR检测每个基因的mRNA水平，并对肌动蛋白进行标准化表达式。值是两个独立实验的至少两个重复的平均值；巴，±标准偏差。

**图4。BRG1靶基因在肺腺癌中的表达**
（A） TCGA肺中野生型和突变型BRG1的中位数中心表达值绘制了腺癌队列。颜色编码表示突变状态和样本虚线下方为低BRG1表达。（B） –（E）比较BRG1低水平样本BRG1靶基因表达值的箱线图TCGA肺腺癌队列中的表达与其他。双侧Wilcoxon秩和显示了p值。

**图5。BRG1缺失导致核小体占有率和定位的变化**
MNase信号在三种实验条件下归一化为全球平均值。信号±1 kb（A）和±10 kb（B）绘制在单个基底TSS周围对分辨率（红色=对照，蓝色=Brg1i.1，黑色=Brg1 i.2）。核小体占有率所有预测核小体的得分（C）和位置模糊度得分（D）对照组（n=9587862）和Brg1i.2（n=10344643）细胞（全部）或预测的细胞对照组（n=498437）和Brg1i.2（n=470542）细胞中TSS的值为±3 kb（TSS）。绿线标记所有核小体的第一和第三个四分位边界控制单元。采用双侧Wilcoxon秩和检验确定显著性和p<10⁻⁷(**). 每个框的中心线表示中值。未显示异常值。

**图6。核小体重新定位到NDR中，BRG1丢失**
（A）热图显示周围RefSeq TSS±1 kb的标准化核小体信号下调、上调和表达匹配的未调控基因。每行反映一个基因。线图显示了单个核平滑平均归一化MNase信号热图中描述的所有区域的基对分辨率（红色=控制，黑色=轴承1i.2）。（B） UCSC基因组浏览器轨迹显示窗口平滑的标准化MNase信号围绕单个TSS。红线表示用于定义NDR的区域。（C）信号−1核小体和NDR之间的差异（−1nuc–NDR）集合中的每个基因（紫色=下调基因，橙色=未调控基因）。日志绘制了对照组和Brg1i.2之间信号差异的转换比基因 $我 o个克_{2} (\frac{{(负极 n个 u个 c（c）负极 N个 D类 R（右）)}_{c（c） o个 n个 t吨第页 o个我}}{{(负极 1 n个 u个 c（c）负极 N个 D类 R（右）)}_{B类 R（右） G公司 1 我 .2}})$ .对未调控基因进行采样，以匹配下调基因1000次。采样中每个位置的平均值为绘制的和黑色虚线表示此采样的标准偏差。下调和未调控基因集之间的显著性通过科尔莫戈罗夫-斯米尔诺夫试验。

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[3] 佐藤·M、沙姆斯·DS、加兹达尔·AF、米纳·JD。肺癌分子发病机制的转换观点。《胸科肿瘤学杂志》。2007;2:327–43.-公共医学

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[6] Fukuoka J、Fujii T、Shih JH、Dracheva T、Meerzaman D、Player A等。染色质重塑因子和BRM/BRG1表达作为非小细胞肺癌的预后指标。《临床癌症研究》2004；10:4314–24。-公共医学

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