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.2014年7月15日；5(13):4895-908.
doi:10.18632/目标2052。

肿瘤衍生CXCL8信号增强基质衍生CCL2促进的增殖和CXCL12介导的PTEN缺乏前列腺癌细胞的侵袭

帕梅拉·J·麦克斯韦 1, 杰西卡·内森 1, Johanna信使 1, 大卫·J·沃 1
附属公司

肿瘤衍生CXCL8信号增强基质衍生CCL2促进的增殖和CXCL12介导的PTEN缺乏前列腺癌细胞的侵袭

帕梅拉·J·麦克斯韦等。 Oncotarget公司. .

摘要

PTEN功能受损是侵袭性前列腺癌（CaP）的遗传特征，与CXCL8表达和信号的增加有关。目前的目的是进一步表征CXCL8促进PTEN缺失前列腺癌进展的生物反应和机制，重点描述CXCL8与前列腺癌微环境中其他致病性趋化因子之间的潜在相互作用。自分泌CXCL8-刺激（i）增加PTEN缺乏的CaP细胞中CXCR1和CXCR2的表达，表明存在自增强信号轴；（ii）诱导PTEN野生型和PTEN缺乏型CaP细胞CXCR4和CCR2的表达。相反，旁分泌CXCL8信号诱导前列腺基质WPMY-1成纤维细胞和单核巨噬细胞样THP-1细胞表达和分泌趋化因子CCL2和CXCL12。体外研究表明肿瘤衍生CXCL8与基质衍生趋化因子的功能合作。CXCL12诱导的PC3细胞迁移和CCL2诱导的前列腺癌细胞增殖依赖于前列腺癌细胞内固有的CXCL8信号。例如，在共培养实验中，CXCL12/CXCR4信号而非CCL2/CCR2信号支持成纤维细胞介导的PC3细胞迁移，而CXCL12/CXCR4和CCL2/CCR 2信号支持单核细胞增强的PC3肿瘤细胞迁移。联合抑制CXCL8和CXCL12信号对抑制成纤维细胞促进的细胞运动更有效，而抑制CXCL9可减弱CCL2促进的前列腺癌细胞增殖。我们得出结论，PTEN缺陷肿瘤细胞的肿瘤衍生CXCL8信号通过同时上调癌细胞中受体表达和诱导基质趋化因子合成，提高了CaP细胞对基质趋化素的敏感性和反应性。联合趋化因子靶向可能需要抑制它们在促进侵袭性CaP的侵袭和增殖方面的多方面作用。

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数字

图1
图1。自分泌CXCL8信号通路增加前列腺癌细胞趋化因子受体的表达
（A）用3nM rh-CXCL8刺激的多个前列腺癌细胞系中CXCR1（左面板）和CXCR2（右面板）基因表达的qPCR验证条形图。（B）免疫印迹显示暴露于3nM rh-CXCL8后PC3（左侧）和LNCaP细胞（右侧）中趋化因子受体的蛋白水平增加。（C）用3nM rh-CXCL8刺激的多个前列腺癌细胞系中CCR2（左面板）和CXCR4（右面板）基因表达的qPCR验证条形图。（A）和（C）中显示的数据是平均值±S.E.M值，由至少4个重复实验确定。通过进行双尾Mann-Whitney U型检验来确定表达的统计学显著差异（*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001）。
图2
图2。旁分泌CXCL8信号转导诱导基质细胞CCL2和CXCL12的合成和分泌
（A）条形图显示了多个前列腺癌和基质细胞系中CCL2（左图）和CXCL12（右图）基因表达的qPCR验证。（B）用3nM rh-CXCL8刺激THP-1巨噬细胞样细胞、293T和WPMY-1基质成纤维细胞后，CCL2（左面板）和CXCL12（右面板）基因表达的qPCR验证条形图。（C）显示基质细胞在没有和存在3nM rh-CXCL8刺激的情况下分泌的CCL2（左面板）和CXCL12（右面板）水平的条形图。所示数据表示由重复ELISA确定的平均±S.E.M.值。（D）用3nM rh-CXCL8刺激基质THP-1细胞、293T细胞和WPMY-1细胞后，CCR2（左面板）和CXCR4（右面板）基因表达的qPCR验证条形图。（A）、（B）和（D）中显示的数据是平均值±S.E.M值，由至少4个重复实验确定。通过进行双尾Mann-Whitney U检验（*p<0.05；**p<0.01；**p<0.001），确定了在表达上具有统计学意义的差异。
图3
图3。CXCL12信号通路增强PC3细胞的趋化迁移
（A）使用PC3单层进行的伤口划痕分析的代表性图像，使用相关浓度的CXCL8和CXCL12进行处理，或使用CXCR4抑制剂AMD3100进行处理。所示图像描述了开始时（t=0）伤口划痕的均匀性，以及8小时刺激后伤口的闭合情况。（B）条形图显示了各种趋化因子治疗导致的PC3单层伤口闭合的定量。所示数据是三个独立实验的平均值±S.E.M.值，每个实验一式三份。（C）使用PC3单层进行的伤口划痕分析的代表性图像，使用相关浓度的CXCL8和CCL2进行处理。所示图像描述了开始时（t=0）伤口划痕的均匀性，以及刺激6小时后伤口的闭合情况。（D）条形图显示了单独或联合使用CXCL8或CCL2刺激促进PC3单层细胞伤口闭合的程度（左侧面板），以及施用CCR2拮抗剂RS102895对CCL2诱导的伤口闭合的影响（右侧面板）。所示数据为平均值±S.E.M值，由至少3次重复实验确定。通过进行双尾学生t检验（*p<0.05；**p<0.01；**p<0.001）来确定表达的统计显著差异。
图4
图4。成纤维细胞通过CXCR4依赖机制加速PC3细胞运动
（A） 左；在WPMY-1前列腺基质成纤维细胞存在的情况下，使用PC3单层进行伤口划痕试验的代表性图像，以及服用CXCR4拮抗剂AMD3100的影响。正确的；条形图显示了伤口划痕分析中在各种处理下观察到的伤口闭合的量化。所示数据是从4个独立实验中计算得出的平均值±S.E.M.值，每个实验重复/三次。所示图像描述了开始时（t=0）伤口划痕的均匀性，以及刺激6小时后伤口的闭合情况。（B）在WPMY-1前列腺基质成纤维细胞存在的情况下，使用PC3单层进行的伤口划痕分析的代表性图像，以及给予x1/2pal-i3肽对共培养的影响，以及显示伤口闭合量化的相应条形图。所示数据是从4个独立实验中计算得出的平均值±S.E.M.值，每个实验重复/三次。（C）在WPMY-1前列腺基质成纤维细胞存在的情况下，使用PC3单层进行伤口划痕分析的代表性图像，以及显示伤口闭合量化的相应条形图。所示数据是从4个独立实验中计算得出的平均值±S.E.M.值，每个实验重复/三次。图像显示了在不存在和存在CXCR1/CXCR2靶向的x1/2pal-i3pepiducin的情况下给予CXCR4抑制剂AMD3100对WPMY-1成纤维细胞加速PC3细胞伤口闭合的影响。通过进行双尾学生t检验（*p<0.05；**p<0.01；**p<0.001）来确定表达的统计显著差异。
图5
图5。巨噬细胞促进前列腺癌细胞运动的加速对CXCR1/CXCR2的抑制敏感
（A）在没有和存在CXCR1/CXCR2-靶向x1/2i3-pal和CXCR4抑制剂AMD3100的情况下，使用PC3单层进行的伤口划痕分析的代表性图像，检查THP-1细胞对前列腺癌细胞运动加速的影响。所示图像描述了开始时（t=0）伤口划痕的均匀性，以及刺激6小时后伤口的闭合情况。（B）条形图显示了向PC3细胞单层中添加THP-1细胞所影响的伤口闭合的量化，以及向共培养中施用CXCR1/CXCR2-靶向x1/2pal-i3pepducin或CXCR4拮抗剂AMD3100的影响。所示数据是从4个独立实验中计算得出的平均值±S.E.M.值，每个实验重复/三次。（C）显示伤口划痕定量分析的条形图，用于检查CCR2抑制剂RS102895对THP-1（左面板）或WPMY-1（右面板）诱导的PC3细胞迁移的影响。所示数据是从4个独立实验中计算得出的平均值±S.E.M.值，每个实验重复/三次。通过进行双尾学生t检验（*p<0.05；**p<0.01；**p<0.001）来确定表达的统计显著差异。
图6
图6。CCL2和CXCL12对前列腺癌细胞增殖和活性的影响
（A）显示细胞计数数据的条形图，说明单独或联合施用CXCR1/CXCR2-靶向抑制剂x1/2pal-i3或CCR2拮抗剂RS102895对PTEN缺乏PC3细胞增殖的影响。（B）流式细胞术数据显示了服用RS102895对细胞周期进展（左侧面板）和细胞生存能力（右侧面板）的影响。（C）显示细胞计数数据的条形图，说明CXCR4抑制剂AMD3100对PC3细胞增殖的影响。（D）左侧面板；通过MTT分析评估CCL2（100ng/mL）对PC3细胞、转染对照PC3细胞（PC3-NT）或低CXCL8-表达PC3细胞活力的影响条形图。右侧面板；柱状图显示了在没有和存在CCL2（100 ng/mL）的情况下，向PC3-NT或低CXCL8-表达的PC3-120细胞施用CCR2拮抗剂RS102895对细胞增殖的影响。通过进行双尾Students t检验或双尾Mann-Whitney U检验（*p<0.05；**p<0.01；**p<0.001），确定表达的统计显著差异。
图7
图7。肿瘤微环境中趋化因子串扰示意图
1.自分泌CXCL8信号导致肿瘤细胞上CXCR1、CXCR2、CXCR4和CCL2的上调。2.旁分泌CXCL8信号导致肿瘤相关基质细胞上调CXCR1、CXCR2、CXCR4和CCR2的表达。旁分泌CXCL8信号传导也诱导巨噬细胞和成纤维细胞分泌CCL2，以及肿瘤相关巨噬细胞分泌CXCL12。
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