Novel recurrently mutated genes and a prognostic mutation signature in colorectal cancer

doi:10.1136/gutjnl-2013-306620

.2015年4月；64(4):636-45.

doi:10.1136/gutjnl-2013-306620。 Epub 2014年6月20日。

结直肠癌中新的复发突变基因和预后突变特征

附属公司

¹香港中文大学深圳研究所、香港中文大学消化疾病国家重点实验室、消化疾病研究所、LKS健康科学研究所、医学与治疗学系。
²医学与治疗学系、消化疾病国家重点实验室、消化疾病研究所和LKS健康科学研究所、中大深圳研究所、香港中文大学、香港北京基因组研究所，位于中国深圳。
^三香港中文大学外科。
⁴中国深圳北京基因组研究所。
⁵香港中文大学解剖与细胞病理学系，香港。
⁶香港中文大学深圳研究所、香港中文大学医学与治疗学系、消化疾病国家重点实验室、消化疾病研究所、LKS健康科学研究所、中山大学第一附属医院消化科、中国广州。
⁷中山大学附属第一医院消化科，广州，中国。
⁸北京大学肿瘤医院和研究所分子肿瘤学实验室，北京，中国。
⁹香港中文大学何鸿燊新发传染病中心。

PMID： 24951259
预防性维修识别码：项目经理4392212
DOI（操作界面）： 10.1136/gutjnl-2013-306620

结直肠癌新的复发性突变基因及其预后突变特征

于军（Jun Yu）等。肠道. 2015年4月.

.2015年4月；64(4):636-45.

doi:10.1136/gutjnl-2013-306620。 Epub 2014年6月20日。

作者

附属公司

¹香港中文大学深圳研究所、香港中文大学消化疾病国家重点实验室、消化疾病研究所、LKS健康科学研究所、医学与治疗学系。
²医学与治疗学系、消化疾病国家重点实验室、消化疾病研究所和LKS健康科学研究所、中大深圳研究所、香港中文大学、香港北京基因组研究所。
^三香港中文大学外科。
⁴中国深圳北京基因组研究所。
⁵香港中文大学解剖与细胞病理学系，香港。
⁶香港中文大学深圳研究所、香港中文大学医学与治疗学系、消化疾病国家重点实验室、消化疾病研究所、LKS健康科学研究所、中山大学第一附属医院消化科、中国广州。
⁷中山大学附属第一医院消化内科，中国广州。
⁸北京大学肿瘤医院和研究所分子肿瘤学实验室，北京，中国。
⁹香港中文大学何鸿燊新发传染病中心。

PMID： 24951259
预防性维修识别码：项目经理4392212
DOI（操作界面）： 10.1136/gutjnl-2013-306620

摘要

背景：通过下一代测序对结直肠癌（CRC）基因组进行表征，发现了新的复发突变基因。然而，基因组数据尚未用于CRC的预测。

目标：确定CRC患者复发性体细胞突变与预后的关系。

方法：对22例CRC患者的肿瘤组织进行外显子组测序以确定体细胞突变，然后使用靶向捕获测序对另外160例患者的187个复发基因和路径相关基因进行验证。

结果：七个显著突变的基因，包括四个已报道的基因（APC、TP53、KRAS和SMAD4）和三个新的复发突变基因（CDH10、FAT4和DOCK2），在我们的CRC队列中表现出较高的突变发生率（6-14%为新的癌基因）和高于预期的非沉默突变数量。为了进行预测，设计了一个五基因签名（CDH10、COL6A3、SMAD4、TMEM132D、VCAN），其中一个或多个基因的突变与更好的总体生存率显著相关，与肿瘤结节转移（TNM）分期无关。突变型组的中位生存时间为80.4个月，野生型组为42.4个月（p=0.0051）。利用癌症基因组图谱研究的数据集成功验证了该特征的预后意义。

结论：新一代测序的应用已导致在CRC中识别出三个新的显著突变的基因和一个突变特征，该突变特征可预测独立于TNM分期的CRC分层患者的生存结果。

关键词：结肠肿瘤。

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数字

图1
从原始测序数据中鉴定体细胞单核苷酸变异（SNV）和插入与缺失（INDEL）的工作流程。删除了低质量读取，并且*bwa公司*用于执行校准，然后通过以下方式进行校准*关贸总公司*并用标记重复*皮卡德。MuTect公司*和*VarScan公司*分别用于检测体细胞SNV和INDEL，并经进一步过滤以消除假阳性。所有突变都用注释*ANNOVAR公司*.

图2
通过外显子组测序鉴定22例CRC患者的体细胞突变以进行基因组发现。（A）测定每个外显子序列CRC患者的核苷酸改变谱。核苷酸变化以C/G>T/A转变为主。（B）描述了全基因组范围内非沉默突变的情况，每个基因的高度反映了22例CRC患者的突变频率。据报道，有三座基因山（即，*自动功率控制*,*KRAS公司*,*TP53型*)散布着许多新的基因丘（例如，*工厂验收试验4*,*NF1型*,*文档2*,*HERC2型*)在我们的CRC队列中发现。

图3
通过靶向捕获测序鉴定CRC中新的高频和显著突变基因。（A）对160例捕获序列CRC患者的突变情况进行了描述，其中有几个新的突变基因（即，*同步1*,*工厂验收试验4*,*自动取款机*,*美国H2A*)显示突变频率≥10%。（B）在182例外显子序列和捕获序列的CRC患者中发现了显著突变基因（SMG），其中非沉默突变比沉默突变被积极选择问-值。这种分析再次证实*空气污染指数*,*KRAS公司*,*TP53型*和*座椅模块组件4*突变是CRC的主要驱动因素。我们的分析还揭示了三种新型SMG，即*工厂验收试验4*,*CDH10型*和*文档2*之前在CRC中未作描述。（C）显示了三个新鉴定的SMG中的体细胞突变分布。

图4
CRC中基因改变的信号通路。（A）通过Q评分对非沉默突变选择阳性的显著突变路径进行排序。（B）在182例CRC患者中，显示了四种主要信号通路（即Wnt信号通路、ErbB信号通路、转化生长因子-β信号通路和DNA损伤感知/修复）的单个信号成分的突变频率。这些途径在大多数（50-65%）CRC样本中显示出遗传改变。

图5
五基因特征的鉴定(*CDH10型*,*COL6A3系列*,*座椅模块组件4*,*TMEM132D公司*,*VCAN公司*)这与CRC患者的总体生存率显著提高有关。在我们的CRC队列中，单个组成基因的突变频率≥5%。（A） Kaplan-Meier生存分析表明，至少一个构成该特征基因突变的患者的总体生存期显著长于野生型基因型患者（中位生存期80.4个月vs 42.4个月；p=0.005）。（B）对I+II期CRC患者的亚组分析证实了这五个基因特征在早期CRC中的预后价值。（C）通过提取癌症基因组图谱（TCGA）研究中的突变和生存数据，在独立队列中验证了这五个基因特征的预后意义。（D）在TCGA队列中，五基因特征容易区分I+II期CRC患者的不同生存结果。（E）微卫星稳定（MSS）患者（亚洲+TCGA队列）的五基因特征与生存率显著相关，表明MSI没有赋予信号突变患者生存优势。

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1. Sung JJ，Lau JY，Goh KL，等。亚太结直肠癌工作组。亚洲结直肠癌发病率增加：筛查的意义。柳叶刀Oncol 2005；6:871–6.-公共医学
1. Fearon ER，Vogelstein B.大肠肿瘤发生的遗传模型。Cell 1990；61:759–67.-公共医学
1. Woodford-Richens KL、Rowan AJ、Gorman P等。结直肠癌SMAD4突变可能发生在染色体不稳定之前，但发生在微卫星不稳定途径分化之后。美国国家科学院院刊2001；98:9719–23.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Wong SH，Sung JJ，Chan FK，等。结直肠癌的全基因组关联和测序研究。Semin癌症生物学2013；23:502–11.-公共医学

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[5] Fearon ER，Vogelstein B.大肠肿瘤发生的遗传模型。Cell 1990；61:759–67.-公共医学

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[8] Woodford-Richens KL、Rowan AJ、Gorman P等。结直肠癌SMAD4突变可能发生在染色体不稳定之前，但发生在微卫星不稳定途径分化之后。美国国家科学院院刊2001；98:9719–23.-项目管理咨询公司-公共医学

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