A homozygous missense mutation in the ciliary gene TTC21B causes familial FSGS

doi:10.1681/ASN.2013101126

.2014年11月；25(11):2435-43.

doi:10.1681/ASN.2013101126。 Epub 2014年5月29日。

睫状体基因TTC21B的纯合错义突变导致家族性FSGS

附属公司

¹INSERM U1163，遗传性肾脏疾病实验室，法国巴黎；巴黎笛卡尔巴黎城市大学想象学院，法国巴黎；
²INSERM U1163，遗传性肾脏疾病实验室，法国巴黎；巴黎笛卡尔巴黎城市大学想象学院，法国巴黎；法国巴黎内克尔医院儿科肾脏科，巴黎协力医院；
^三巴黎笛卡尔巴黎城市大学想象学院，法国巴黎；INSERM U1163，先天性畸形胚胎学和遗传学实验室，法国巴黎；
⁴法国巴黎内克尔医院肾脏科、移植科和重症监护室巴黎协力医院；
⁵突尼斯斯法克斯市赫迪查克医院斯法克斯大学肾脏科；
⁶突尼斯莫纳斯特尔医学院肾脏学系；
⁷INSERM U940，巴黎迪德罗大学和肾脏科，圣路易斯医院，巴黎协力医院，法国巴黎；
⁸突尼斯突尼斯军事医院医学院；
⁹阿尔及利亚阿尔及尔库巴陆军中央医院肾脏透析科；
¹⁰法国马赛la Timone医院病理科马赛公共医院援助；
¹¹法国蒙彼利埃Arnaud de Villeneuve医院医学遗传学系INSERM U844；
¹²巴黎笛卡尔巴黎城市大学想象学院，法国巴黎；法国巴黎基因组核心设施想象研究所；
¹³巴黎笛卡尔巴黎索邦大学生物信息学核心设施，法国巴黎。
¹⁴INSERM U1163，遗传性肾脏疾病实验室，法国巴黎；巴黎-笛卡尔-索邦巴黎城市大学，想象研究所，法国巴黎；法国巴黎内克尔医院遗传学系巴黎公共图书馆援助；corine.antignac@inserm.fr。

PMID： 24876116
预防性维修识别码：项目经理4214529
内政部： 10.1681/ASN.2013101126

睫状体基因TTC21B的纯合错义突变导致家族性FSGS

伊芙琳·休恩·聪等。 J Am Soc肾病. 2014年11月.

.2014年11月；25(11):2435-43.

doi:10.1681/ASN.2013101126。 Epub 2014年5月29日。

附属公司

¹INSERM U1163，遗传性肾脏疾病实验室，法国巴黎；巴黎-笛卡尔-索邦巴黎城市大学，想象研究所，法国巴黎；
²INSERM U1163，遗传性肾脏疾病实验室，法国巴黎；巴黎笛卡尔巴黎城市大学想象学院，法国巴黎；法国巴黎内克尔医院儿科肾脏科，巴黎协力医院；
^三巴黎笛卡尔巴黎城市大学想象学院，法国巴黎；INSERM U1163，先天性畸形胚胎学和遗传学实验室，法国巴黎；
⁴法国巴黎内克尔医院肾脏科、移植科和重症监护室巴黎协力医院；
⁵突尼斯斯法克斯市赫迪查克医院斯法克斯大学肾脏科；
⁶突尼斯莫纳斯特尔医学院肾脏学系；
⁷INSERM U940，巴黎迪德罗大学和肾脏科，圣路易斯医院，巴黎协力医院，法国巴黎；
⁸突尼斯突尼斯军事医院医学院；
⁹阿尔及利亚阿尔及尔库巴陆军中央医院肾脏透析科；
¹⁰法国马赛la Timone医院病理科马赛公共医院援助；
¹¹法国蒙彼利埃Arnaud de Villeneuve医院医学遗传学系INSERM U844；
¹²巴黎笛卡尔巴黎城市大学想象学院，法国巴黎；法国巴黎基因组核心设施想象研究所；
¹³巴黎笛卡尔巴黎索邦大学生物信息学核心设施，法国巴黎。
¹⁴INSERM U1163，遗传性肾脏疾病实验室，法国巴黎；巴黎笛卡尔巴黎城市大学想象学院，法国巴黎；法国巴黎内克尔医院遗传科巴黎协力医院；corine.antignac@inserm.fr。

PMID： 24876116
预防性维修识别码：项目经理4214529
内政部： 10.1681/ASN.2013101126

摘要

一些主要参与足细胞细胞骨架调节的基因与家族形式的原发性FSGS有关。我们在7个FSGS家系的TTC21B基因中发现了纯合错义突变（p.P209L）。此前有报道称，该纤毛基因的突变会导致肾小管间质肾病。值得注意的是，FSGS和p.P209L突变的患者存在肾小管基底膜增厚，这与在肾结核中观察到的情况类似。我们证明，TTC21B基因产物IFT139是鞭毛内运输A组分，主要定位于人类胎儿组织发育足细胞和未分化培养足细胞中初级纤毛的底部。相反，在非纤毛成体足细胞和分化培养的细胞中，IFT139沿着延伸的微管网络重新定位。我们进一步表明，足细胞中IFT139的敲低会导致原发性纤毛缺陷、异常细胞迁移和细胞骨架改变，这可以通过p.P209L过度表达而部分修复，表明它的亚形态效应。我们的结果表明纤毛基因参与肾小球疾病，并指出足细胞中IFT139的关键功能。总之，这些数据表明，这种纯合子TTC21B p.P209L突变导致一种新的遗传性肾病，同时伴有肾小球和肾小管间质损害。

关键词：局灶节段性肾小球硬化；遗传性肾病；肾病综合征；足细胞。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
这个*TTC21B型*在肾小球和肾小管病变患者中发现纯合p.P209L突变。（A）携带纯合p.P209L突变的A和B家族的家系*TTC21B型*基因。等位基因状态如下所示。杂合（het）；纯合子（hom）。家族研究证实突变等位基因分离为常染色体隐性性状。（B） A家族的连锁分析。在第2染色体上发现了一个跨度为24 Mb的感兴趣区域，其最大优势对数（LOD）得分为2.4。（C–H）患者F-II1、D-II3和J-II1肾活检标本的组织学病变：三色（C和E）、周期性酸-Schiff（F–H）和Jones methenamine银（D）染色。左侧面板（放大×100）：患者显示了广泛的肾小球病变，从微小变化到FSGS病变（箭头）。右图（放大×40）：肾小管间质病变包括间质纤维化内萎缩肾小管周围增厚和重复的肾小管基底膜（箭头所示）。

**图2。**
IFT139在小管、胎儿足细胞和未分化足细胞的初级纤毛底部表达，在成熟和分化足细胞中沿微管网络重新定域。（A） IFT139在成人对照人肾脏中的免疫定位分别使用莲花四分体（LTA）和花生凝集素凝集素（PNA）来识别近端和远端小管，结果表明IFT139主要在远端小管和肾小球中表达。比例尺：50µm.（B）Western blot显示IFT139在混合背景成年野生型小鼠的全肾和孤立肾小球或肾小管中的表达。（C） IFT139的免疫标记；乙酰化的α-微管蛋白，一种睫状体成分；以及足细胞标记物nephrin在胎儿（14周）和成熟肾脏中的表达。IFT139在发育中的肾小球中表达，特别是在初级纤毛的底部（箭头所示）。相反，我们观察到乙酰化的α-成熟肾小球中的微管蛋白网络，IFT139与该网络共定位。比例尺：50µm.（D）分化3天和14天（D-3和D-14）后，IFT139在足细胞中的免疫定位。IFT139定位于未分化足细胞中纤毛的底部，并沿着乙酰化的纤毛重新分布α-分化足细胞中的微管蛋白网络，由突触素标记。比例尺：20µm.（E）培养的足细胞中纤毛细胞的百分比表明，分化的足细胞失去了初级纤毛。为了进行统计分析，进行了四项独立的实验。A类t吨进行了测试；显示了平均值±SEM(**P（P）*<0.05). （F）分化和未分化足细胞中IFT139的Western blot显示分化后其表达增加。

**图3。**
p.P209L突变体可部分修复未分化足细胞中的纤毛缺陷，但不能修复分化细胞中的细胞骨架改变，表明存在形态减退效应。（A） IFT139敲除的未分化足细胞再表达标记IFT139野生型或突变型的Western blot分析。（B）未分化足细胞上使用Flag抗体进行IFT139染色，未发现突变蛋白定位错误（箭头所示）。敲除和p.P209L足细胞显示较短的球状初级纤毛，用ARL13B染色。比例尺：1µm.左图表示纤毛细胞的比例：正常形状的纤毛（白色）和球形纤毛（黑色）。耗尽细胞与p.P209L再表达细胞的正常纤毛百分比存在显著差异(**P（P）*<0.005). 右图显示了不含球形纤毛的细胞的纤毛长度定量。（C）分化足细胞标记有α-微管蛋白（下面板）或生殖激素（上面板）。敲除和p.P209L再表达细胞显示微管组织缺陷和肌动蛋白应激纤维的改变。（D）用诺卡唑处理分化后的足细胞4小时，清洗并放置在37°C下，以评估微管重新聚合。在指定时间固定细胞，并用γ-微管蛋白和乙酰化α-微管蛋白可视化成核。在对照组和野生型细胞中，核从中心粒开始（白色星号）。IFT139缺失细胞显示乙酰化增加α-微管蛋白、游离的中心粒和微管簇表明锚定改变（白色箭头）。pP209L再表达的足细胞呈现异位成核位点（箭头），分离的中心粒，表明成核和锚定都发生了改变。比例尺：20µm.（E）实时迁移分析。该图显示了使用xCELLigence技术受伤10小时后的迁移速度。IFT139敲低和p.P209L再表达足细胞的迁移速度降低。对于统计分析，至少进行了三次独立实验。A类t吨进行了测试；显示了平均值±SEM(**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01).

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中的注释

初级纤毛以外鞭毛内转运蛋白的功能障碍。
交易PV。交易PV。《美国肾脏病杂志》。2014年11月；25(11):2385-6. doi:10.1681/ASN.2014050453。Epub 2014年5月29日。《美国肾脏病学会杂志》。2014 PMID：24876122 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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