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.2014年8月;32(6):806-14.
doi:10.1016/j.urolonc.2014.02.006。 Epub 2014年5月16日。

Nrf2转录因子与膀胱癌顺铂耐药的关系

附属公司

Nrf2转录因子与膀胱癌顺铂耐药的关系

安妮特·海登等。 Urol Oncol公司. 2014年8月.

摘要

目标:顺铂是治疗膀胱癌的关键全身化疗药物,但化疗耐药是一个主要的临床问题。转录因子核因子类红细胞2相关因子2(Nrf2)调节各种关键的细胞过程,包括细胞抗氧化反应、细胞解毒和药物摄取/流出。这些过程以及多个Nrf2靶基因的表达已被发现与膀胱癌预后和化疗耐药相关。因此,我们研究了Nrf2是否可能调节膀胱癌顺铂耐药性。

材料和方法:我们首先使用膀胱癌细胞系,包括顺铂耐药的RT112亚系(RT112-CP),研究Nrf2的表达和激活及其与顺铂反应的关系。然后,我们对存档膀胱癌根治性膀胱切除标本的组织芯片进行免疫组织化学分析,以测试临床Nrf2表达与新辅助化疗和膀胱切除术或单独膀胱切除术后结果的相关性。

结果:膀胱癌细胞株表现出可变的Nrf2表达。与亲代RT112细胞相比,RT112-CP顺铂耐药细胞中Nrf2的表达更高。Nrf2过表达在该模型中是功能性的,因为它与抗氧化反应元件报告构建体活性、Nrf2靶基因表达(金属硫蛋白和谷胱甘肽还原酶)和基础谷胱甘肽水平的增加有关。顺铂耐药与Nrf2表达相关,在RT112-CP细胞中,其耗竭部分恢复了顺铂敏感性。与正常组织样本相比,32%的临床膀胱癌样本中的细胞质或核Nrf2表达或两者均增加。根治性膀胱切除术后膀胱癌中Nrf2的表达与接受新辅助顺铂化疗但不接受膀胱切除术患者的总体不良生存率(中位数=0.65 vs.2.11 y,P=0.045)、膀胱癌特异性生存率和无复发生存率相关。

结论:膀胱癌中Nrf2过度表达与临床相关的顺铂耐药相关,顺铂耐药在实验模型中是可逆的,现在应该在前瞻性研究中进行测试。

关键词:膀胱癌;化疗;顺铂;基亚1;Nrf2;阻力。

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