Downregulation of IRS-1 in adipose tissue of offspring of obese mice is programmed cell-autonomously through post-transcriptional mechanisms

doi:10.1016/j.molmet.2014.01.007

.2014年1月20日；3(3):325-33.

doi:10.1016/j.molmet.2014.01.007。 eCollection 2014年6月。

肥胖小鼠后代脂肪组织中IRS-1的下调通过转录后机制由细胞自主编程

丹尼斯·费尔南德斯·特温¹, 玛丽亚·阿法拉第¹, 马尔戈扎塔·马丁·格罗内特¹, 丹妮拉·E·杜克·吉马拉斯¹, 安娜·皮卡兹¹, 大卫·费兰德·麦克科洛², 马丁·布希尔², 苏珊·欧赞恩（Susan E Ozanne）¹

附属机构

¹剑桥大学代谢研究实验室和代谢科学研究所MRC代谢疾病室，英国剑桥CB2 0QQ Addenbrooke医院289号信箱4层。
²英国莱斯特LE1 9HN兰开斯特路莱斯特大学霍奇金大楼MRC毒理学室，邮政信箱138。

PMID： 24749062
预防性维修识别码： 1986年3月586日
内政部： 2016年10月10日/j.molmet.2014.01.007

肥胖小鼠后代脂肪组织中IRS-1的下调通过转录后机制由细胞自主编程

丹尼斯·费尔南德斯·特温等。摩尔金属. 2014.

.2014年1月20日；3(3):325-33.

doi:10.1016/j.molmet.2014.01.007。 eCollection 2014年6月。

作者

附属机构

¹剑桥大学代谢研究实验室和代谢科学研究所MRC代谢疾病室，英国剑桥CB2 0QQ Addenbrooke医院289号信箱4层。
²英国莱斯特LE1 9HN兰开斯特路莱斯特大学霍奇金大楼MRC毒理学室，邮政信箱138。

PMID： 24749062
预防性维修识别码： 1986年3月586日
内政部： 2016年10月10日/j.molmet.2014.01.007

摘要

我们测定了母亲饮食诱导的肥胖对后代脂肪组织胰岛素信号转导和miRNA表达的影响，这些都是晚年胰岛素抵抗的病因。尽管肥胖母鼠8周龄雄性后代的身体成分和糖耐量没有失调，但血清胰岛素显著升高（p<0.05）。脂肪组织中的关键胰岛素信号蛋白下调，包括胰岛素受体、PI3K的催化（p110β）和调节（p85α）亚基以及AKT1和2（均p<0.05）。观察到的最大减少是IRS-1蛋白（p<0.001），该蛋白是转录后调节的。同时，靶向IRS-1的miR-126上调（p<0.05）。在体外分离的原代前脂肪细胞和分化的脂肪细胞中保持了这两个特征。因此，我们确定了母亲饮食诱导的肥胖计划脂肪组织胰岛素抵抗。我们假设，体外表型的维持强烈表明，这种机制是细胞自主的，并可能在以后的生活中驱动胰岛素抵抗。

关键词：脂肪组织；双能X射线吸收法；高胰岛素血症；IRS1；胰岛素受体β；母亲肥胖；PI3K，磷脂酰糖醇3-激酶；UTR，非翻译区；miRNA，microRNA；微小RNA。

PubMed免责声明

数字

图1
8周龄时的能量消耗和活动。（A）对照组（白色圆圈，实线）和Mat-Ob（黑色圆圈，虚线）子代的能量消耗。之前在该程序前1周训练过的小鼠被单独安置在CLAMS室中72小时，可自由获取食物和水。氧气和二氧化碳交换参数与食物摄入量相耦合，可量化RER和能量消耗。通过重复测量ANOVA确定无显著差异。（B）对照组（白色条，n个=6）和Mat-Ob（灰色条，n个=5）组。通过双向方差分析确定无显著差异。

图2
（A）对照组（开环组）与Mat-Ob组（闭环组）子代静脉注射葡萄糖1 g/kg体重后的糖耐量；和（B）对照组（白色条）和Mat-Ob（灰色条）后代的空腹血清胰岛素浓度。n个=每组6人。^⁎=第页<0.05由学生确定t吨-测试。

图3
（A） 8周龄时脂肪组织中胰岛素信号分子的蛋白质水平。（B） 8周龄雄性大鼠肝脏、肌肉和心脏组织中IRS-1的蛋白质水平。信号强度从n个=每组6个，对照组（白色条）和Mat-Ob（灰色条），数据表示为对照组±SEM的平均百分比表达。^⁎=第页<0.05,^⁎⁎⁎=第页<0.001由学生决定t吨-测试。

图4
8周龄雄性后代脂肪组织中的miRNA表达。（A）与miR-185和snRNA U6管家相关的5个候选miRNA的表达。（B） 8周龄雄性后代脂肪组织中IRS-1蛋白水平和平行miR-126表达（C）*miR-126型*（红色）预测目标为*IRS1系统*3’-UTR。n个=每组8个，对照组（白色条）和Mat-Ob组（灰色条）。^⁎第页<0.05由学生确定t吨-测试。

图5
（A）对照组（白色条）结构或含有3'UTR的结构中的相对荧光素酶活性*IRS1系统*（灰色条）在miR-126模拟物存在下引入HeLa细胞。将每个构建物的萤火虫荧光素酶活性归一化为共同转染的Renilla荧光素酶构建物，然后归一化成存在miR-126时荧光素素酶的变化（在不存在miR-26的情况下归一化荧光素酶酶活性设为1）。（B）使用2-O-甲基miR-126拮抗剂抑制miR-126s后，HEK 293细胞中（A）中所用结构的相对荧光素酶活性。按照（A）所示进行归一化。^⁎⁎第页<0.01,^⁎第页<0.05.

图6
（A）来自前脂肪细胞原代培养并分化11天的脂肪细胞中IRS-1蛋白水平和（B）miR-126表达体外（来自n个=每组4升，对照组（白色条）和Mat-Ob组（灰色条））第页<0.01由学生确定t吨-测试。（C）来自前脂肪细胞原代培养的脂肪细胞n个=每组4升，对照组（开盒）和Mat-Ob组（闭盒）]在用环己酰亚胺处理前培养10天。通过Western blotting测定IRS-1蛋白，并以时间0时各自蛋白水平的百分比表示。

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