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.2014年5月8日；7(3):796-806.
doi:10.1016/j.celrep.2014.03.040。 Epub 2014年4月17日。

proBDNF负性调节海马神经元重塑、突触传递和突触可塑性

杨建民 1, 劳伦·哈特·哈格罗夫 2, Chia-Jen Siao先生 1, 蒂娜·马里尼奇 1, 罗谢尔·克拉克 1, 钱马 1, 德强静 三, 约翰·拉弗朗索瓦 2, 凯文·巴思 4, 威利·马克 5, 道格拉斯·巴隆 6, 弗朗西斯·S·李 三, 海伦·E·谢尔夫曼 7, 芭芭拉·伦普斯特德 8
附属公司

proBDNF负性调节海马神经元重塑、突触传递和突触可塑性

杨建民等。 单元格代表. .

摘要

经验依赖的可塑性形成了神经回路的后天发育，但细化树突树干、重塑脊椎和削弱突触活动的机制尚不清楚。成熟的脑源性神经营养因子（BDNF）通过TrkB激活调节神经元形态和突触可塑性，包括长期增强（LTP）。BDNF最初被翻译为proBDNF，它绑定p75（NTR）。在体外，重组的proBDNF调节神经元结构并改变海马的长期可塑性，但内源性表达的proBDNF的作用尚不清楚。因此，我们产生了一种抗劈裂probdnf敲除小鼠。我们的结果表明，proBDNF通过p75（NTR）负性调节海马树突复杂性和脊椎密度。probdnf小鼠海马切片显示CA1区突触传递受到抑制，LTP受损，长期抑郁（LTD）增强。这些结果表明，前BDNF在体内作为一种生物活性因子发挥作用，调节海马结构、突触传递和可塑性，其作用与成熟BDNF不同。

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数字

图1
图1。的生成项目-HA敲除小鼠
A.前BDNF和成熟BDNF的发育表达。左图：显示年龄的小鼠海马表达两个等位基因bdnf-HA的(bdnf-HA/HA）并使用抗HA进行免疫印迹。使用抗ERK1/2抗体进行免疫印迹，作为负荷对照。右图：野生型（+/+）或bdnf-HA/HA型指示年龄的小鼠。B.生成项目-HA敲入小鼠如示意图所示。C.ES克隆的Southern blot分析表明bdnf公司等位基因被替换为项目-HA等位基因。D.proBDNF-HA在小鼠海马中表达的Western blot分析项目-HA/+4个月龄的小鼠。用抗HA抗体溶解海马并进行免疫印迹；进行抗ERK1/2的负荷控制。E.利用ELISA对5个月龄（n=3/基因型）的指定基因型小鼠的总BDNF亚型（proBDNF+成熟BDNF）进行定量。F.Western blot分析以确定体内成熟BDNF的水平项目-HA/+老鼠，bdnf公司+/-小鼠和5个月大的野生型（+/+）小鼠。用抗BDNF抗体溶解海马并进行免疫印迹；进行抗ERK1/2的负荷控制。G.定量显示基因型小鼠成熟BDNF的相对水平。通过western blotting分析海马裂解物（5个月），并使用ImageJ进行定量（*，p<0.01；n.s.，不显著；n=3/基因型）。
图2
图2。检测proBDNF-HA和p75NTR公司以及来自海马神经元的前BDNF分泌项目-HA/+老鼠
A.HA免疫活性检测项目-HA/+和bdnf-HA型/+使用抗HA和Cy3缀合的链亲和素的大脑，图像捕获为黑/白（白色对应于免疫反应性）。proBDNF-HA在项目-HA/+老鼠可与bdnf HA公司/+小鼠，表明proBDNF-HA在苔藓纤维中正常运输体内.B.第75页NTR公司齿状回的定位项目-HA/+,bdnf-HA型/+野生型（+/+）小鼠（7周龄）。所有基因型颗粒细胞树突状突起均检测到免疫荧光；p75的细胞定位NTR公司在里面项目-HA/+小鼠与其他基因型相似。第75页NTR公司免疫反应为红色；DAPI为蓝色。C.第75页NTR公司在出生后海马中的表达项目-HA/+或bdnf-HA型/+指定年龄的小鼠。用SDS-PAGE分离裂解产物，并用抗p75抗体进行免疫印迹NTR公司使用抗ERK1/2检测进行归一化。D.p75的量化NTR公司不同年龄的出生后小鼠海马表达水平（3个海马/基因型）。不另作说明，p>0.05。E.从体外培养的海马神经元分泌前BDNF HA项目-HA/+和bdnf-HA型/+老鼠。神经元在去极化条件下培养7天。收集培养基，制备细胞裂解物并用抗HA免疫沉淀。在中未检测到成熟BDNF-HA项目-HA/+裂解物和培养基，但存在于bdnf HA公司/+裂解物。在野生型培养物（+/+*）、裂解物或培养基中未检测到免疫反应。
图3
图3。海马结构改变项目-HA/+老鼠
A、 B.P30（A）或P105（B）小鼠齿状颗粒细胞的Sholl分析。每个基因型分析4-5只动物的40个神经元。结果显示为平均值±SEM。红色星号表示项目-HA/+小鼠和对照组；黑色星号表示项目-HA/+小鼠和bdnf公司+/-小鼠（p<0.01）。C.来自对照小鼠（+/+）、项目-HA/+小鼠（+/+*），bdnf公司+/-老鼠，和项目-HA/+P105小鼠。D.P105小鼠颗粒细胞的Sholl分析。为了证实p75介导了表达前BDNF的小鼠树突状树突状结构的减少NTR公司受体，高尔基染色的齿状颗粒神经元probdnf-HA/+：第75页NTR公司-/-，+/+：第75页NTR公司-/-，第75页NTR公司-/-和野生型室友项目-HA/+追踪（+/+*）。p75的缺失NTR公司挽救了树突树枝化的减少项目-HA/+老鼠。E.海马体积减少HA问题敲入小鼠。通过对11个月龄野生型小鼠（+/+，n=3）大脑MRI图像的Cavalieri分析，对海马总体积进行量化，bdnf公司+/-n=5，bdnf-HA型/+（n=4）和项目-HA/+小鼠（n=5）。星号表示经Student t检验p<0.01。不另作说明，不显著（p=0.12）。
图4
图4。proBDNF负性调节脊椎形成
A.野生型小鼠（+/+）、项目-HA/+小鼠（+/+*），bdnf公司+/-，bdnf-HA/+和项目-HA/+老鼠。B、 C.树突棘密度降低项目-HA/+在1个月时敲入小鼠。对指定基因型小鼠的脑切片进行高尔基训练。每只3-4只小鼠/基因型的15个神经元的树突棘计数为100×。测量沿20μm长树枝晶的总脊柱数。探针-HA/+相比之下，老鼠的脊椎更少bdnf公司+/-CA1（B）和DG（C）小鼠。差异显著（Student t检验，***，p<0.0001）。
图5
图5。基本传输受到不利影响项目-HA/+老鼠
A.叠加在几种刺激强度下诱发的FEPSP。+/+只小鼠对刺激有代表性的反应（bdnf公司+/-小鼠（14片，7只），+/+*（野生型同窝鼠项目-HA/+小鼠；21片，13只小鼠），bdnf公司+/-小鼠（10片，5只）和项目-HA/+小鼠（22片，15只）。B.1。FEPSP斜率与纤维截击幅度相关。探针-HA/+小鼠受到的影响比+/+*小鼠更严重（ANCOVA，p=0.04）bdnf公司+/-小鼠（p=0.02）。2.FEPSP斜率与刺激强度有关，由恒定电流（100μa）刺激的持续时间反映。探针-HA/+小鼠比同窝对照组受影响更严重（+/+*；双向RMANOVA，p<0.05）。探针-HA/+小鼠与bdnf公司+/-小鼠（双向RMANOVA，p>0.05），但相对于bdnf公司+/-小鼠受到最大刺激。
图6
图6。TBS-LTP受损，HFS-LTP不受影响，LTD在项目-HA/+老鼠
答：。顶部：代表性的fEPSP、TBS前（无箭头）和TBS后60分钟（箭头）。底部：TBS-LTP在HA问题/+老鼠。除+/+和+/+*基因型外，其他基因型存在显著差异（p<0.05，大星号）。B.顶部：代表性的EPSP，前（无箭头）和后60分钟（箭头）HFS。底部：HFS-LTP的差异项目-HA/+小鼠（红色）和野生型同窝小鼠（+/+*；白色）没有显著差异。C.顶部：EPSP代表，前（无箭头）和60分钟后（箭头）LFS。底部：LTD在项目-HA/+小鼠与+/+*相比（p<0.05）。
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