Erlotinib, erlotinib-sulindac versus placebo: a randomized, double-blind, placebo-controlled window trial in operable head and neck cancer

doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-3360

临床试验

.2014年6月15日；20(12):3289-98.

doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-3360。 Epub 2014年4月11日。

厄洛替尼、厄罗替尼-苏林达与安慰剂：一项可手术头颈癌的随机、双盲、安慰剂对照窗口试验

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²作者所属单位：俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学耳鼻喉科头颈外科；内科血液/肿瘤科；药理学和化学生物学系；匹兹堡大学生物统计设施、匹兹堡癌症研究所；宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学耳鼻咽喉和病理学系；堪萨斯州堪萨斯城堪萨斯大学医学中心耳鼻喉科；弗吉尼亚州安纳代尔妇科癌症卓越中心妇女健康综合研究中心；德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心医学部血液学/肿瘤学分部；马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院医学部；明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学药理学系baumanje@upmc.edu。
^三作者所属单位：俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学耳鼻喉科头颈外科；内科血液/肿瘤科；药理学和化学生物学系；匹兹堡大学生物统计设施、匹兹堡癌症研究所；宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学耳鼻喉科和病理学系；堪萨斯州堪萨斯城堪萨斯大学医学中心耳鼻喉科；弗吉尼亚州安南代尔妇科癌症卓越中心妇女健康综合研究中心；德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心医学部血液学/肿瘤学分部；马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院医学部；以及明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学药理学系作者所属单位：俄勒冈州波特兰市俄勒冈山健康与科学大学耳鼻喉科头颈外科；内科血液/肿瘤科；药理学和化学生物学系；匹兹堡大学生物统计设施、匹兹堡癌症研究所；宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学耳鼻喉科和病理学系；堪萨斯州堪萨斯城堪萨斯大学医学中心耳鼻喉科；弗吉尼亚州安纳代尔妇科癌症卓越中心妇女健康综合研究中心；德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心医学部血液学/肿瘤学分部；马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院医学部；明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学药理学系。

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临床试验

厄洛替尼、厄罗替尼-苏林达与安慰剂：一项可手术头颈癌的随机、双盲、安慰剂对照窗口试验

尼尔·D·格罗斯等。临床癌症研究. 2014.

.2014年6月15日；20(12):3289-98.

doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-3360。 Epub 2014年4月11日。

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¹作者所属单位：俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学耳鼻喉科头颈外科；内科血液/肿瘤科；药理学和化学生物学系；匹兹堡大学生物统计设施、匹兹堡癌症研究所；宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学耳鼻喉科和病理学系；堪萨斯州堪萨斯城堪萨斯大学医学中心耳鼻喉科；弗吉尼亚州安南代尔妇科癌症卓越中心妇女健康综合研究中心；德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心医学部血液学/肿瘤学分部；马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院医学部；明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学药理学系。
²作者所属单位：俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学耳鼻喉科头颈外科；内科血液/肿瘤科；药理学和化学生物学系；匹兹堡大学生物统计设施、匹兹堡癌症研究所；宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学耳鼻喉科和病理学系；堪萨斯州堪萨斯城堪萨斯大学医学中心耳鼻喉科；弗吉尼亚州安南代尔妇科癌症卓越中心妇女健康综合研究中心；德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心医学部血液学/肿瘤学分部；马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院医学部；明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学药理学系baumanje@upmc.edu。
^三作者所属单位：俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学耳鼻喉科头颈外科；内科血液/肿瘤科；药理学和化学生物学系；匹兹堡大学生物统计设施、匹兹堡癌症研究所；宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学耳鼻喉科和病理学系；堪萨斯州堪萨斯城堪萨斯大学医学中心耳鼻喉科；弗吉尼亚州安南代尔妇科癌症卓越中心妇女健康综合研究中心；得克萨斯州圣安东尼奥市得克萨斯大学健康科学中心医学系血液学/肿瘤科；马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院医学部；明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏达大学药理学系作者单位：俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学耳鼻喉科头颈外科；内科血液/肿瘤科；药理学和化学生物学系；匹兹堡大学生物统计设施、匹兹堡癌症研究所；宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学耳鼻喉科和病理学系；堪萨斯州堪萨斯城堪萨斯大学医学中心耳鼻喉科；弗吉尼亚州安南代尔妇科癌症卓越中心妇女健康综合研究中心；德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心医学部血液学/肿瘤学分部；马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院医学部；明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学药理学系。

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摘要

目的：EGF受体（EGFR）和COX2通路在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中上调。临床前模型表明双重阻断具有协同抗肿瘤活性。我们对EGFR抑制剂厄洛替尼进行了随机、双盲、安慰剂对照的窗口试验；厄洛替尼加舒林酸，一种非选择性COX抑制剂；与安慰剂相比。

实验设计：未经治疗的、可手术的II-IVb期HNSCC患者被随机分为5:5:3服用厄洛替尼、厄洛替尼苏林达或安慰剂。在治疗7至14天前后收集肿瘤标本。主要终点是Ki67增殖指数的变化。我们假设Ki67降低的顺序效应：厄洛替尼-苏林达>厄洛替尼>安慰剂。我们通过免疫组织化学方法评估组织芯片对EGFR和COX2信号中间产物的药效调节。

结果：从2005-2009年，47名患者被随机分为39名目标可评估患者。34对肿瘤具有足够的质量来评估生物标记物的调节。埃洛替尼或埃洛替尼舒林达可显著降低Ki67（综合比较，双侧Kruskal-Wallis，P=0.04）。Wilcoxon配对对比证实，厄洛替尼组和安慰剂组的Ki67效应更大（厄洛替尼布-苏林达组与安慰剂组，P=0.043；厄洛替宁组与安慰剂，P=0.027）。Ki67降低顺序有显著趋势：厄洛替尼-苏林达>厄洛替尼>安慰剂（双侧精确Jonckheere-Terpstra，P=0.0185）。低基线pSrc与Ki67减少更大相关（R（2）=0.312，P=0.024）。

结论：厄洛替尼短期治疗显著降低HNSCC的增殖，舒林酸具有加性作用。双重EGFR-COX抑制的疗效研究是合理的。pSrc是抗EGFR治疗的潜在耐药性生物标志物，值得作为分子靶点进行研究。

试用注册：临床试验.govNCT00779389号 NCT01488318号.

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明提交的作品没有利益冲突。

数字

图1
CONSORT图。该流程图描述了签署同意书、随机接受治疗并最终提供足够质量的配对肿瘤标本用于生物标记物分析的患者数量。

图2
主要终点，Ki-67增殖指数。（A）主要综合假设表明各组间Ki-67调制存在显著差异（双侧Kruskal-Wallis，p=0.04）。在这个方框和胡须图中描述的是Wilcoxon成对对比，证实接受厄洛替尼或厄洛替尼苏林达与安慰剂治疗的患者Ki-67显著降低。方框图和晶须图由中间值（白线）、四分位范围（方框）和与观测值之间的距离组成，该距离为四分位间距（晶须）的1.5倍。（B）瀑布图描述了治疗前后患者体内肿瘤Ki-67表达的变化。酒吧根据治疗臂进行彩色编码。

图3
生物标记物中间体和ΔKi-67。我们假设EGFR或COX-2信号通路的成分可能介导观察到的增殖变化。该线表示用于Δ分析物和ΔKi-67之间关系的受限三次样条拟合。ΔKi-67与优先分析物ΔpSTAT3、ΔpSrc或ΔpAkt（A）或21个其他候选生物标记物（B）之间没有显著相关性。

图4
基线pSrc和ΔKi-67。（A）评估了四种优先基线分析物（pSrc、pAkt、pSTAT3和COX-2）与Ki-67调制的相关性，直线代表受限的三次样条拟合。治疗前较高的pSrc与新辅助治疗后Ki-67的下降较小有关。（B）每个彩色编码治疗组的基线pSrc与ΔKi-67进行对比。只有积极治疗组（斜率不同于0的测试：安慰剂，p=0.8775；厄洛替尼，p=0.0024；厄洛替尼-苏林达，p=0.0150）发现了显著的相关性，将基线pSrc作为厄洛替尼耐药性的候选生物标志物。

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