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.2014年3月25日；111(12):4472-7.
doi:10.1073/pnas.1324136111。 Epub 2014年2月24日。

雌激素通过PI3K-NRF2调节途径控制BRCA1缺陷细胞的存活

奇亚拉·戈里尼 1, Bevan P Gang公司, 克里斯蒂安·巴西, 安德鲁·韦克汉姆, 沙基巴·佩加·巴尼亚萨迪, 珍悦浩, 万达李彦宏, 大卫·W·塞斯科, 李燕婷, 萨姆·莫利纽斯, 纳迪亚·彭罗德, 马修·卢皮恩, 爱德华·施密特, Vuk Stambolic公司, 莫娜·高瑟, Tak W Mak公司
附属公司

雌激素通过PI3K-NRF2调节途径控制BRCA1缺陷细胞的存活

奇亚拉·戈里尼等。 美国国家科学院程序. .

摘要

抑癌基因BRCA1的突变使女性容易患乳腺癌和卵巢癌。BRCA1肿瘤抑制的组织特异性机制尚不清楚。我们之前表明，转录因子NRF2调节的抗氧化途径在BRCA1缺陷细胞中是有缺陷的。通过沉默其负调控因子KEAP1使NRF2重新激活，从而使BRCA1缺失细胞存活。在这里，我们发现雌激素（E2）增加了各种E2反应细胞类型中NRF2依赖性抗氧化基因的表达。与氧化应激触发NRF2的积累一样，E2诱导的NRF2积累依赖于磷脂酰肌醇3-激酶-AKT的激活。用磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂BKM120预处理乳腺上皮细胞（MECs）可消除E2增加NRF2蛋白和转录活性的能力。体内BRCA1缺陷MEC的生存缺陷通过与妊娠相关的E2水平的升高得以挽救。此外，外源性E2刺激雄性小鼠脂肪垫中BRCA1缺陷乳腺肿瘤的生长。我们的工作阐明了BRCA1相关肿瘤易感性的组织特异性基础，并解释了为什么卵巢切除术显著降低携带BRCA1突变的女性乳腺癌风险和复发。

关键词：PTEN；乳腺癌；激素；活性氧物种。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
E2诱导NRF2调节的抗氧化基因在各种细胞类型中的表达。培养的pMEC用10 nM E2处理指定时间和mRNA水平GCLM公司(A类)和HMOX1型(B类)通过RT-PCR进行评估。控制（无E2）。结果是归一化为小鼠rpS9的生物三倍体的平均值±SD，并相对于未处理细胞中的水平表达（设置为1）。用10 nM E2刺激培养的PC-3细胞4 h，mRNA水平为GCLM公司(C类),HMOX1型(D类)、和NQO1号机组(E类)分析如下A类在用10 nM E2刺激2或4 h之前，用LPS和IL-4处理WT小鼠原代B细胞，并检测其mRNA水平NQO1号机组(F类)和HMOX1型(G公司)分析如下A类。对于所有实验，结果至少代表三个试验。误差条表示标准误差*P（P）<0.05和**P（P）< 0.01.
图2。
图2。
二酰胺通过PI3K–AKT途径诱导NRF2调节的抗氧化反应。通信1D(A类和B类)或HC11(C类)在添加二胺（Dia；250μM）之前，用PI3K抑制剂BKM120（BKM；1μM）预处理（或不预处理；Con）细胞。信使核糖核酸水平HMOX1型(A类和C类)和GCLM公司(B类)如图1所示进行分析A类. (D类)HC11细胞中的细胞内ROS水平C类按照中所述进行测量材料和方法. (E类)在HC11细胞中检测细胞凋亡C类数据表示为未处理细胞的折叠变化（Con），为n个=3次试验。(F类)Western blot检测HC11细胞中磷酸化AKT和磷酸化S6蛋白C类.动作，加载控制。误差条表示标准误差*P（P）<0.05和**P（P）< 0.01.
图3。
图3。
E2通过PI3K–AKT途径触发NRF2调节的抗氧化反应。(A类)Western blot检测在添加10 nM E2 2或4 h之前用BKM预处理（或不处理；Con）的HC11细胞中的NRF2、磷酸-AKT、磷酸-S6和DJ-1蛋白，如图所示。Actin，加载控制。(B类)HC11细胞按A类和GCLM公司和NRF2 mRNA水平通过RT-PCR测定，如图1所示A类.NRF2的表达(C类)和GREB1(D类)如图所示，在不同时间点对E2处理的HC11进行分析。(E类)2小时和4小时后E2处理HC11中NRF2蛋白的亚细胞分析。USF2，核分数标记。DJ-1，细胞质分数标记。文丘林，装载控制。(F类)Western blot检测WAPcre-PTEN中NRF2蛋白飞行/飞行用空载载体（EV）或重组WT-PTEN（PTEN）载体体外感染乳腺癌细胞，并用10 nM E2处理（或不处理；Con）4小时GAPDH，负荷对照。误差条表示标准误差*P（P）<0.05。
图4。
图4。
E2促进正常和恶性BRCA1缺陷MEC的生存。(A类)用打乱或BRCA1-specific（BRCA1si）siRNA寡聚体转染HC11细胞，如材料和方法在转染后24小时，用10 nM E2刺激细胞（或不刺激细胞；Con）4小时，并用AnnexinV染色测定细胞凋亡。结果为平均值±标准偏差(n个=3）*P（P）< 0.05. (B类)从KLuc分离的pMECs（f）/+或KB1飞行/飞行勒克（f）/+将供体小鼠移植到21周龄的受体雌性小鼠中(n个=每组3人）。移植后1周，n个=3只接受KB1的雌性小鼠飞行/飞行吕克（f）/+pMEC被培育成WT雄性并怀孕。移植后8周，用IVIS测定移植pMEC产生的外生长物中的体内荧光素酶活性。(C类)雄性和雌性小鼠在脂肪垫中注射KBP细胞(n个=每组3–5），并在颈部皮下注射含有载体或0.72 mg E2的颗粒。30天内监测肿瘤细胞生长并测量可触及的肿瘤直径。数据点是单个小鼠的单个肿瘤。水平线为几何平均值±SD。
图5。
图5。
NRF2调节在BRCA1相关肿瘤发生中的作用模型。有关详细说明，请参阅讨论.
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中的注释

  • BRCA1对组织特异性肿瘤的抑制作用。
    Lee EY，Abbondate S。 Lee EY等人。 美国国家科学院院刊2014年3月25日；111(12):4353-4. doi:10.1073/pnas.1403033111。Epub 2014年3月17日。 美国国家科学院院刊，2014年。 PMID：24639516 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

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