Breast cancer stem cells transition between epithelial and mesenchymal states reflective of their normal counterparts

doi:10.1016/j.stemcr.2013.11.009

。2013年12月27日；2(1):78-91.

doi:10.1016/j.stemcr.2013.11.009。 eCollection 2014年1月14日。

乳腺癌干细胞在上皮和间充质状态之间的转变反映了其正常对应物

附属公司

¹中国科技大学生命科学学院，安徽合肥230027，中华人民共和国。
²美国德克萨斯州休斯顿卫理公会医院研究所系统医学和生物工程系，邮编77030。
^三美国密歇根州安阿伯市密歇根大学内科综合癌症中心，邮编48109。
⁴美国德克萨斯州休斯顿卫理公会医院研究所卫理公会派癌症中心，邮编77030。
⁵马赛癌症研究中心（Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille），马赛肿瘤实验室（Laboratoire d’Oncologie Moléculaire），UMR891 INSERM/Institute Paoli-Calmetetts，法国马赛梅迪特雷大学，邮编：13273。

PMID： 24511467
预防性维修识别码：项目经理3916760
内政部： 2016年10月10日/j.stemcr.2013.11.009

乳腺癌干细胞在上皮和间充质状态之间的转变反映了其正常对应物

刘素玲等。干细胞报告。 2013。

。2013年12月27日；2(1):78-91.

doi:10.1016/j.stemcr.2013.11.009。 eCollection 2014年1月14日。

附属公司

¹中国科技大学生命科学学院，安徽合肥230027，中华人民共和国。
²美国德克萨斯州休斯顿卫理公会医院研究所系统医学和生物工程系，邮编77030。
^三美国密歇根州安阿伯市密歇根大学内科综合癌症中心，邮编48109。
⁴美国德克萨斯州休斯顿卫理公会医院研究所卫理公会派癌症中心，邮编77030。
⁵马赛癌症研究中心（Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille），马赛肿瘤实验室（Laboratoire d’Oncologie Moléculaire），UMR891 INSERM/Institute Paoli-Calmetetts，法国马赛梅迪特雷大学，邮编：13273。

PMID： 24511467
预防性维修识别码：项目经理3916760
内政部： 2016年10月10日/j.stemcr.2013.11.009

摘要

先前的研究表明，乳腺癌干细胞介导转移，对放疗和化疗具有耐药性，并有助于复发。尽管已经描述了几个BCSC标记，但尚不清楚这些标记是否能识别相同或独立的BCSC。在这里，我们发现BCSC以不同的间充质样（上皮-间充质转换[EMT]）和上皮样（间充质-上皮转换[MET]）状态存在。以CD24（-）CD44（+）为特征的间充质样BCSCs主要静止并定位于肿瘤侵袭前沿，而上皮样BCSC表达醛脱氢酶（ALDH），具有增殖性，且位于更中央。在不同的乳腺癌分子亚型中，间质样和上皮样基底细胞癌的基因表达谱非常相似，并且与正常乳腺中发现的不同基底干细胞和管腔干细胞的基因表达相似。我们认为，BCSC的可塑性使其能够在EMT和MET样状态之间转换，从而使这些细胞具有组织侵袭、扩散和在转移部位生长的能力。

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数字

图1
CD24型⁻CD44细胞⁺和ALDH⁺在原发性乳腺癌中用不同的EMT和MET基因表达谱鉴定解剖学上不同的BCSC（A）通过免疫荧光染色评估人类浸润性乳腺癌临床样本中CD24（品红色）、CD44（绿色）、ALDH1（红色）和DAPI（蓝色）的定位。棒材：100μm。（B） CD24中升高的基因之间交叉的文氏图⁻CD44细胞⁺与其他流式细胞（其他）相比，ALDH中的基因减少⁺与ALDH相比⁻单元格（每次比较，折叠变化>1.5）。（C） CD24中减少的基因之间交叉的文氏图⁻CD44细胞⁺ALDH中升高的其他和基因⁺与ALDH对比⁻（D）CD24之间表达模式相反的基因的热图⁻CD44细胞⁺和ALDH⁺（来自B和C）。每行代表一个RNA转录本；每列代表一个样本（红色，高表达）。基于ER、PR和HER2表达的分子亚型显示在每个患者样本的热图下方。另请参见图S1。

图2
特定EMT标记在CD24中有相反的表达模式⁻CD44细胞⁺和ALDH⁺临床患者乳腺癌细胞（A）CD24中EMT/MET标记物的表达⁻CD44细胞⁺与其他人和ALDH⁺与ALDH对比⁻除MMP9（探针203926_s_at p=0.138）、Ki67（探针224713_at p=0.229）外，所有其他EMT标记物在CD24中的p<0.05显著⁻CD44细胞⁺与其他人进行比较。除了*ZEB1号机组*（探头212764_at p=0.106），*ZEB2型*（探头228333_at p=0.336），*CDH1型*（探针201131_s_at p=0.209），*OCLN公司*（探针209925_at p=0.203，探针231022_ at p=0.202），*CLDN8号机组*（探头214598_at p=0.15），以及*数字信号处理器*（探针200606_at p=0.46），列出的所有其他EMT标记均显著，ALDH p<0.05⁺与ALDH对比⁻.（B）对于CD24⁻CD44细胞⁺与其他流动分类剖面数据集相比，EMT标记的热图（折叠变化>1.5）。（C）如（A）所示，但对于ALDH⁺与ALDH对比⁻配置文件数据集。（D） qRT-PCR测定的基因表达水平证实了Affymetrix阵列HU133 Plus 2.0的结果。误差线代表平均值±标准偏差。CD24的折叠变化显著，p<0.05⁻CD44细胞⁺与其他人进行比较。另请参见图S2和S3。

图3
BCSC显示出细胞可塑性，使其能够在EMT和MET州之间转运。用CD24和CD44抗体对基底乳腺癌细胞株SUM149和MCF7进行免疫染色，随后用ALDEFLUOR进行免疫染色。ALDEFLUOR和CD24定义的四个细胞亚群⁻CD44细胞⁺通过荧光激活细胞分选（FACS）分离表型。（A）图中所示的百分比显示了肿瘤细胞总数中细胞亚群的代表性以及ALDEFLOUR表型和CD24之间的重叠⁻CD44细胞⁺表型。（B）未分选的SUM149细胞和分选的CD24⁻CD44细胞⁺和ALDH⁺将（A）中所述的群体置于培养基中10天，并用FACS对所得细胞进行ALDEFLOUR、CD24和CD44的重新分析。^∗p<0.05（ALDH百分比⁺ALDH生成的细胞⁺与亲代细胞生成的数量相比）。^&p<0.05（CD24的百分比⁻CD44细胞⁺CD24生成的细胞⁻CD44细胞⁺与亲代细胞生成的数量相比）。（C）未排序的MCF7细胞和排序的CD24⁻CD44细胞⁺和ALDH⁺将（A）中所述的群体置于培养基中10天，并用FACS对所得细胞进行ALDEFLOUR、CD24和CD44的重新分析。^∗p<0.05（ALDH百分比⁺ALDH生成的细胞⁺与亲代细胞生成的数量相比）。^&p<0.05（CD24的百分比⁻CD44细胞⁺CD24生成的细胞⁻CD44细胞⁺与亲代细胞生成的数量相比）。（D）利用Matrigel侵袭试验评估（A）中所述的SUM149的四个分类种群的侵袭能力。比例尺，200μm。（E）假设模型显示了BCSC的两种不同状态的特征。^∗p<0.05；误差条表示平均值±SD。另请参见图S6。

图4
未转化MCF10A细胞中间充质样和上皮样状态的鉴定（A）用EPCAM和CD49f抗体对细胞进行免疫染色。EPCAM公司⁺CD49f型⁺和EPCAM⁻CD49f型⁺细胞经流式细胞仪分离，培养10天。然后重复进行EPCAM和CD49f的FACS分析。比例尺，200μm。（B和C）从分类的EPCAM中提取总RNA⁺CD49f型⁺单元格和EPCAM⁻CD49f型⁺qRT-PCR检测E-钙粘蛋白、波形蛋白和TATA-结合蛋白（TBP）的表达水平。^∗p＜0.05；误差线代表平均值±标准偏差。（D）用EPCAM和CD49f抗体对细胞进行免疫染色，然后用CD24/CD44或ALDEFLOUR染色。Inset显示阴性对照；用ALDH特异性抑制剂DEAB培养的细胞建立这些细胞的基线荧光。（E）细胞用CD24和CD44抗体进行免疫染色，随后用ALDEFLOUR进行免疫染色。ALDEFLUOR和CD24定义的四个细胞亚群⁻CD44细胞⁺FACS分离表型。图中显示的百分比描述了细胞亚群以及ALDEFLOUR阳性表型和CD24之间的重叠⁻CD44细胞⁺表型。Inset显示阴性对照；用ALDH特异性抑制剂DEAB培养的细胞建立这些细胞的基线荧光。（F）如（E）所述，从四个种群中提取总RNA，并用于Affymetrix阵列（HU133 Plus 2.0）分析。比较ALDH中EMT/MET标记的折叠变化⁺、ALDH⁻，CD24⁻CD44细胞⁺和其他。另请参见图S4。

图5
CD24的特性⁻CD44细胞⁺细胞和ALDH⁺从正常乳腺组织（A）细胞分离的上皮细胞用CD24和CD44抗体进行免疫染色，然后用ALDEFLUOR染色。ALDEFLUOR和CD24定义的四个细胞亚群⁻CD44细胞⁺FACS分离表型。图中的百分比表示细胞亚群，作为总肿瘤细胞群的代表，以及ALDEFLOUR表型和CD24之间的重叠⁻CD44细胞⁺表型。插图显示阴性对照；用ALDH特异性抑制剂DEAB培养的细胞建立这些细胞的基线荧光。（B） EMT/MET标记在CD24中的表达⁻CD44细胞⁺与其他人和ALDH⁺与ALDH对比⁻Affymetrix阵列HU133 Plus 2.0评估的正常乳房。（C）为了确认EMT/MET标记的基因表达结果，我们测量了*波形蛋白*，*ZEB1号机组*，*克劳丁3*、和*基辅67*在一组为ALDH分类的乳腺肿瘤细胞中⁺/ALDH公司⁻，CD24⁻CD44细胞⁺/其他通过qRT-PCR。qRT-PCR测量的基因表达水平证实了Affymetrix阵列HU133 Plus 2.0的结果。CD24的倍数变化显著，p＜0.05⁻CD44细胞⁺与其他人或ALDH⁺与ALDH对比⁻误差条表示平均值±SD。

图6
正常人乳腺含有表达EMT和MET标记物的不同基底干细胞和内脏干细胞，分别（A）用谱系标记物对从缩小乳房成形术组织中分离的细胞进行免疫染色（Lin⁻)、EPCAM和CD49f抗体，并首先根据生存能力进行门控（DAPI⁻)和血统标记。已排序的单元格（Lin⁻EPCAM公司⁺CD49f型⁺和林⁻EPCAM公司⁻CD49f型⁺细胞）注射到先前用正常人乳腺成纤维细胞人源化的4号乳腺脂肪垫中。大约2个月后，处死小鼠，并通过苏木精和伊红染色评估脂肪垫中产生的生长。比例尺，100μm。（B）用EPCAM和CD49f抗体对细胞进行免疫染色，然后用CD24/CD44或ALDEFLOUR。Inset显示阴性对照：用ALDH特异性抑制剂DEAB培养的细胞用于建立这些细胞的基线荧光。（C）用Lin对细胞进行免疫染色⁻、EPCAM和CD49f抗体，然后使用ALDEFLOUR。首先根据存活率（DAPI）对细胞进行门控⁻)和血统标记。已排序的单元格（Lin⁻EPCAM公司⁺CD49f型⁺ALDH公司⁺细胞和Lin⁻EPCAM公司⁺CD49f型⁺ALDH公司⁻细胞）在分化条件下在胶原蛋白涂层板上生长12天，并评估产生的菌落数量。（D）排序的单元格（Lin⁻EPCAM公司⁺CD49f型⁺ALDH公司⁺和林⁻EPCAM公司⁺CD49f型⁺ALDH公司⁻细胞）在3D Matrigel培养基中培养3周，并评估生成的分支结构数量。（E）通过免疫荧光染色评估CD24（洋红色）、CD44（绿色）、ALDH1（红色）和DAPI（蓝色）在正常乳腺组织中的定位。黄色箭头，CD24⁻CD44细胞⁺细胞；白色箭头，ALDH1⁺细胞。比例尺，100μm。另请参见图S5。

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