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.2014年2月3日；9（2）：e87646。
doi:10.1371/journal.pone.0087646。 2014年电子收集。

同源密码子转录因子Meis1是成人骨髓造血的关键调节因子

雷娜·阿里基 1, 佐托鲁·森川 2, 尤·马布奇 2, 铃木Sadafumi 2, Mayuka Nakatake公司 三, 吉冈肯塔罗 1, Shinya Hidano先生 1, 中内启光 4, 松崎由美 2, 中村拓郎 三, Ryo Goitsuka先生 1
附属公司

同源密码子转录因子Meis1是成人骨髓造血的关键调节因子

雷娜·阿里基等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

骨髓中的造血干细胞具有自我更新和生成造血系统所有细胞的能力。这两种活性的平衡由造血干细胞的内在调节机制以及来自微环境的外源信号控制。在这里，我们证明了参与许多胚胎发育过程的TALE家族同源域转录因子Meis1在造血干/祖细胞中选择性表达。成人造血细胞中条件性Meis1基因敲除导致造血干/祖细胞显著减少。Meis1缺失对造血的抑制似乎是由于自我更新活动受损和造血干/祖细胞以细胞自主方式的细胞静止状态降低导致的，从而导致干细胞衰竭和长期造血缺陷。Meis1缺陷下调Pbx1依赖性造血干细胞特征基因的一个子集，表明它们之间在维持造血干细胞/祖细胞方面存在功能联系。这些结果显示了Meis1在成人造血中的重要性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
图1。Meis1缺失导致骨髓中造血祖细胞的耗竭。
（A） 造血祖细胞群体的代表性流式细胞术分析Mx1-芯 + 梅斯1 飞行/飞行和控制梅斯1 飞行/飞行poly（I:C）治疗三周后的小鼠。图中列出了用于识别祖先种群的门，图中的向右箭头表示它们与显示祖先种群的后续图的关系。与轮廓区域相邻的数字表示门控细胞占BM单核细胞总数的百分比。（B） 聚（I:C）处理的每两股骨中指示细胞群的绝对数量Mx1-芯 + 梅斯1 飞行/飞行（实心棒）和控件梅斯1 飞行/飞行（开放栏）小鼠（平均值和SD；n=4）。（C） 谱系承诺细胞群的代表性流式细胞术分析。（D） 聚（I:C）处理的每两股骨中指示细胞群的绝对数量Mx1-芯 + 梅斯1 飞行/飞行（实心棒）和控件梅斯1 飞行/飞行（开放栏）小鼠（平均值和SD；n=4）。前B细胞和前B细胞（B220低的免疫球蛋白M−)，未成熟B细胞（B220低的免疫球蛋白M+)，成熟B细胞（B220+免疫球蛋白M+)，粒细胞（Gr-1+CD11b型+)，单核细胞（Gr-1−CD11b型+)，原红细胞（I；Ter119低的CD71型高的)，嗜碱性成红细胞（II；Ter119高的CD71型高的)和晚期成红细胞（III；Ter119高的CD71型整数和IV；第119条高的CD71型低的). *p<0.05和**p<0.01。
图2
图2。失去Meis1导致HSC隔间出现严重缺陷。
（A） 骨髓中LSK细胞的代表性流式细胞术分析Mx1-芯 + 梅斯1 飞行/飞行和控制梅斯1 飞行/飞行poly（I:C）治疗三周后的小鼠。概述了用于识别LSK细胞群的门，向下箭头指示了它们与随后的直方图的关系，直方图显示了CD34或Flt3在这些细胞群中的表达。直方图中的数字表示每个闸门中事件的百分比。（B） 聚（I:C）处理的每两股骨显示的LSK细胞群的绝对数量Mx1-芯+梅斯1 飞行/飞行（实心棒）和控件梅斯1 飞行/飞行（开放栏）小鼠（平均值和SD；n=4）*p<0.05和**p<0.01。（C） LSK人群中侧面人群（SP）细胞的代表性流式细胞术分析Mx1-芯 + 梅斯1 飞行/飞行和poly（I:C）处理后一周的对照小鼠。右图所示的条形图表示经聚（I:C）处理的LSK细胞群中SP细胞的百分比Mx1-芯 + 梅斯1 飞行/飞行（实心棒）和控件梅斯1 飞行/飞行（开放栏）小鼠（平均值和SD；n=3）*p<0.005。
图3
图3。Meis1以细胞自主的方式调节HSC的自我更新。
（A） 分析造血干细胞中Meis1功能的实验策略。通过移植CD34产生嵌合体BM小鼠−LSK细胞（50个细胞/只小鼠）来自Mx1-芯 + 梅斯1 飞行/飞行或控制梅斯1 飞行/飞行小鼠（CD45.2）和等量的CD34−来自带有CD45.1BM的野生型小鼠（CD45.1/CD45.2）的LSK细胞支持致命辐射CD45.1受体小鼠的细胞。移植三个月后，用poly（I:C）对一组小鼠进行治疗。（B） CD45.2的平均百分比+外周血中的细胞±SD来源于梅斯1 飞行/飞行（n=6；开放圆圈）和Mx1-芯+梅斯1 飞行/飞行（n=6；闭合圆）CD34−poly（I:C）处理后的LSK细胞。CD45.2的初始植入+每只小鼠的标准化值为100%*p<0.05和**p<0.01。（C） 直方图表示来自梅斯1 飞行/飞行（n=6；开放式酒吧）和Mx1-芯 + 梅斯1 飞行/飞行（n=6；实心棒）CD34−poly（I:C）处理三个月后的LSK细胞*p<0.05和**p<0.01。（D） CD45.2的平均百分比+外周血中的细胞±SD来源于梅斯1 飞行/飞行（n=6；开圆）或Mx1克里+梅斯1 飞行/飞行（n=6；闭合圆）CD34−二次移植后的LSK细胞*p<0.05和**p<0.01。（E） CD34产生的不同菌落类型的总数（左）和比例（右）−聚（I:C）处理的LSK细胞Mx1-芯+梅斯1 飞行/飞行和控制梅斯1 飞行/飞行小鼠（每组3只）。在第14天评估培养物的粒细胞（CFU-G）、单核细胞（CFU-M）、粒细胞-单核细胞，红细胞（BFU-E）和混合（CFU-GEMM）集落形成。这些数据是三个独立实验的结果。（F） 来自CD34的14天菌落的代表性照片−聚（I:C）处理的LSK细胞Mx1-芯+梅斯1 飞行/飞行-和控制梅斯1 飞行/飞行小鼠（×40倍放大）。
图4
图4。Meis1调节HSC室的细胞周期。
（A） 代表性流式细胞术图谱显示来自Mx1-芯+梅斯1 飞行/飞行并在poly（I:C）治疗一周后对小鼠进行对照。右边的条形图表示凋亡LSK细胞的百分比（anexin V+7-AAD公司−)聚（I:C）处理的细胞Mx1-芯 + 梅斯1 飞行/飞行（实心棒）和控件梅斯1 飞行/飞行（开放栏）小鼠（平均值和SD；n=3）。（B） 显示来自Mx1奶油色1 飞行/飞行并在poly（I:C）治疗一周后对小鼠进行对照。右图所示的条形图表示多聚（I:C）处理的LSK细胞群中细胞周期G0/G1-、S-和G2/M-期的细胞百分比Mx1-芯 + 梅斯1 飞行/飞行（实心棒）和控件梅斯1 飞行/飞行（开放栏）小鼠（平均值和SD；n=3）**p<0.01。
图5
图5。Meis1控制HSC细胞周期和维持相关基因的表达。
（A） 诱导LSK细胞基因表达的改变梅斯1通过定量RT-PCR分析损失。直方图显示了来自Mx1-芯+梅斯1 飞行/飞行小鼠（开放栏）和对照梅斯1 飞行/飞行poly（I:C）治疗后一周，小鼠（实心棒）。数据标准化为Gapdh公司来自对照小鼠的LSK细胞中每个转录物的表达和水平被任意设置为1。数据是三个独立实验的平均值和标准偏差*p<0.05和**p<0.01。（B） 说明Meis1在维持HSC中作用的潜在机制的模型。
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这项工作得到了日本教育、文化、体育、科学和技术部科学研究拨款（21658105和25111513至R.G.）的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。

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