Dual endothelin receptor antagonism with bosentan reverses established vascular remodeling and dysfunctional angiogenesis in diabetic rats: relevance to glycemic control

doi:10.1016/j.lfs.2014.01.008

.2014年11月24日；118(2):268-73.

doi:10.1016/j.lfs.2014.01.008。 Epub 2014年1月18日。

双内皮素受体拮抗剂波生坦逆转糖尿病大鼠已建立的血管重塑和功能失调的血管生成：与血糖控制的相关性

穆罕默德·阿卜杜勒赛德¹, 杰西卡·卡奇马雷克², 马哈·库查², Adviye Ergul公司^三

附属公司

¹查理·诺伍德退伍军人管理局医疗中心，美国佐治亚州奥古斯塔；美国佐治亚州奥古斯塔乔治亚摄政大学生理学系。
²美国佐治亚州奥古斯塔乔治亚摄政大学生理学系。
^三美国佐治亚州奥古斯塔查理·诺伍德退伍军人管理医疗中心；佐治亚大学药学院药学和实验治疗中心，佐治亚州奥古斯塔，美国；乔治亚州奥古斯塔乔治亚摄政大学生理学系。电子地址：aergul@gru.edu。

PMID： 24447630
预防性维修识别码：项目经理4103965
内政部： 2016年10月10日/j.lfs.2014.01.008

双内皮素受体拮抗剂波生坦逆转糖尿病大鼠已建立的血管重塑和功能失调的血管生成：与血糖控制的相关性

穆罕默德·阿卜杜勒赛德等。生命科学. 2014.

.2014年11月24日；118(2):268-73.

doi:10.1016/j.lfs.2014.01.008。 Epub 2014年1月18日。

作者

穆罕默德·阿卜杜勒赛德¹, 杰西卡·卡兹马雷克², 马哈·库查², Adviye Ergul公司^三

附属公司

¹美国佐治亚州奥古斯塔查理·诺伍德退伍军人管理医疗中心；美国佐治亚州奥古斯塔乔治亚摄政大学生理学系。
²美国佐治亚州奥古斯塔乔治亚摄政大学生理学系。
^三美国佐治亚州奥古斯塔查理·诺伍德退伍军人管理医疗中心；佐治亚大学药学院药学和实验治疗中心，佐治亚州奥古斯塔，美国；乔治亚州奥古斯塔乔治亚摄政大学生理学系。电子地址：aergul@gru.edu。

PMID： 24447630
预防性维修识别码：项目经理4103965
内政部： 2016年10月10日/j.lfs.2014.01.008

摘要

目的：我们已经证明，糖尿病导致脑血管重塑的部分原因是内皮素（ET-1）系统以葡萄糖依赖的方式激活。我们还报道了糖尿病患者脑血管生成增加但功能失调。在这里，我们测试了双ET-1受体拮抗剂或血糖控制可以逆转已建立的糖尿病诱导的血管重塑和新生血管的假设。

主要方法：18周龄非肥胖2型糖尿病Goto-Kakizaki（GK）大鼠经口灌胃给予赋形剂、二甲双胍（300 mg/kg/天）或波生坦（100 mg/kg/日）4周，并与10周龄和18周龄GK大鼠进行比较。使用加压动脉造影仪测量大脑中动脉（MCA）的管腔直径（LD）、中层厚度（MT）、中膜：管腔（M:L）比值和横截面积（CSA）。通过共焦显微镜获得的血管系统荧光标记图像的三维重建，以及新生血管指数（包括血管体积和表面积、分支密度和扭曲度）的测量，可以评估脑实质的重塑和血管生成。

主要发现：糖尿病GK大鼠MCA重塑（M:L比率和CSA增加，但LD降低）在18周时发生，22周时没有进展。二甲双胍和波生坦部分纠正了大动脉重塑。与未经治疗的糖尿病大鼠相比，这两种治疗均显著降低了所有新生血管指数。

意义：血糖控制或ET-1拮抗可部分逆转糖尿病诱导的脑血管重塑和新生血管。这些结果强烈表明，这两种方法都有治疗益处，需要对联合治疗进行测试。

关键词：波森坦；糖尿病；内皮素；二甲双胍；新生血管；血管重塑。

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图1
内皮素受体拮抗剂或血糖控制可部分逆转糖尿病患者已建立的MCA重塑。糖尿病GK大鼠在确诊糖尿病后18至22周内接受赋形剂、波生坦（100 mg/kg/天）或二甲双胍（300 mg/kg/日）治疗。终止时，使用动脉造影仪评估80 mmHg压力下的MCA结构和结果，这是这些血管暴露于的平均压力体内结果显示，18周龄时，糖尿病动物的MT（A）、M:L（C）和CAS（D）增加，但被动管腔直径（C）没有变化。二甲双胍血糖控制或波生坦双内皮素受体拮抗剂通过降低MT、M:L比率和CSA部分逆转血管重塑。（平均值±SEM（n=6-8，*p<0.01 vs D10W，#p<0.01 vs D22W，##p<0.001 vs D22W）

图2
内皮素受体拮抗或血糖控制可部分逆转糖尿病患者已建立的新生血管。在实验结束时，向大鼠注射FITC-右旋糖酐以填充血管并使其可视化。共焦显微镜采集的图像用于脑血管网络的三维重建，以使用Volocity软件测量大脑皮层和纹状体区域的血管密度、血管体积和表面积。面板（A）上给出了代表性图像，面板（B-D）上的直方图显示了平均数据。与10周龄GK大鼠相比，22周龄之间未检测到明显变化。与车辆治疗的22周糖尿病大鼠相比，二甲双胍和波生坦治疗显著降低了血管体积、血管密度和表面积（结果表示为平均值±SEM，n=6-8，**p<0.001和*p<0.01vs D 22周）

图3
内皮素受体拮抗或血糖控制可部分逆转糖尿病患者大脑已建立的小血管重塑。将图2中用于血管密度测量的共焦图像转换为二进制模式，并使用Image J软件进行骨骼化，以确定皮层区域的分支密度和扭曲度。（A）经赋形剂、波生坦或二甲双胍治疗的GK大鼠脑切片的代表性二值图像和骨骼图像。与22周龄GK大鼠相比，二甲双胍和波生坦治疗显著降低了树枝密度（B）和扭转（C）（结果表示为平均值±SEM，n=6-8，**p<0.001和*p<0.01vs D 22周）

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