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.2014年1月20:4:3766。
doi:10.1038/srep03766。

小鼠年龄依赖性术后认知障碍和阿尔茨海默病相关神经病理学

徐志鹏 1, 袁林东 1, Hui Wang（王慧） 2, 黛博拉·J·卡利 三, 爱德华·马尔卡托尼奥 4, 格雷戈里·克罗斯比 三, 鲁道夫·E·坦兹 5, 张一英 6, 谢忠聪 6
附属公司

小鼠年龄依赖性术后认知障碍和阿尔茨海默病相关神经病理学

徐志鹏等。 科学代表. .

摘要

术后认知功能障碍（POCD）与护理成本、发病率和死亡率的增加有关。然而，其发病机制在很大程度上仍有待确定。具体来说，尚不清楚为什么老年患者更容易发生POCD，以及POCD是否依赖全身麻醉。因此，我们开始研究外周手术对不同年龄小鼠认知和阿尔茨海默相关神经病理学的影响。在局部麻醉下对小鼠进行腹部手术。手术导致18个月龄野生型和9个月龄阿尔茨海默病转基因小鼠术后大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）水平升高和认知障碍，但9个月大野生型小鼠没有。Aβ的积累可能是由β位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶和磷酸化真核生物翻译起始因子2α的升高引起的。γ-分泌酶抑制剂复合物E改善了18个月龄小鼠手术诱导的脑Aβ蓄积和认知功能障碍。这些数据表明，外周手术能够诱发独立于全身麻醉的认知功能障碍，并且外周手术与衰老或阿尔茨海默病基因突变相关的Aβ积累相结合是POCD发生的必要条件。这些发现可能会促进对POCD发病机制的更多研究。

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数字

图1
图1。局部麻醉不会导致小鼠认知障碍。
术后7天，用布比卡因局部麻醉18个月大的小鼠，在FCS的上下文测试（A）和语调测试（B）中不会导致认知障碍。N=10。FCS，恐惧调节系统。
图2
图2。外周手术损害了18只（而非9只）月龄WT小鼠的关联认知功能。
在18个月大的野生型小鼠手术后72小时（B）、7（C）、30（D）和60（E）天，但不是24小时（A），但不是9个月大的野生型小鼠手术后，外周手术减少了FCS上下文测试中的冷冻时间（*P<0.05或**P<0.01）。双向方差分析表明，年龄增加了外周手术诱导的认知损伤（上下文测试，∧术后72小时（B）和7天（C）时（P<0.05）。在术后72小时（G）、7天（H）、30天（I）和60天（J），外周手术降低了FCS张力测试的冻结时间（*P<0.05或**P<0.01），但18个月龄WT小鼠术后24小时（F）没有降低，而9个月龄的WT小鼠则没有。双向方差分析表明，年龄增加了外周手术导致的认知障碍（音调测试，∧术后7（H）天和30（I）天，P<0.05）。N=10。FCS，恐惧调节系统；野生型，WT；方差分析。
图3
图3。外周手术会损害18个月龄WT小鼠的空间认知能力。
在没有全身麻醉剂的情况下，在MWM试验中，9个月大的WT小鼠（a和B）的外周手术既不会增加逃避潜伏期，也不会减少平台穿越时间。然而，在18个月大的WT小鼠中，外周手术减少了平台穿越时间：MWM测试中为4，3–5.25（中位数，四分位数范围），而为2，3–1（中位数、四分位范围），**P=0.0052（E）。在MWM研究中，外周手术不会增加18个月大的WT小鼠的逃避潜伏期（D）。9个月龄WT（C）和18个月龄的WT小鼠（F）的游泳速度在对照组和手术组之间没有显著差异。莫里斯水迷宫，MWM；野生型，WT.值表示为平均值±SEM.N=10。
图4
图4。外周手术增加了18个月龄WT小鼠海马中的Aβ水平。
ELISA显示，外周手术不会增加9月龄WT小鼠海马中Aβ40（A）和Aβ42（B）的水平。外周手术显著增加了18个月龄WT小鼠海马中Aβ40（C）和Aβ42（D）的水平。ELISA显示，18个月龄WT小鼠海马中Aβ40（E）和Aβ42（F）的基线水平高于9个月龄的WT小鼠。β-淀粉样蛋白，Aβ；野生型，WT.N=6–8。
图5
图5。外周手术会损害9个月大的AD Tg小鼠的认知功能并增加海马Aβ水平，但9个月龄的WT小鼠没有。
在没有全身麻醉剂的情况下，在9个月龄AD Tg小鼠术后7天进行的FCS上下文测试（A）和张力测试（B）中，外周手术可减少冷冻时间，但在9个月龄WT小鼠中则没有。双向方差分析表明AD基因突变(应用程序和PSEN1公司)增强术后7天外周手术诱导的认知功能障碍：情境测试，∧∧P=0.002；音调测试：∧P=0.021。N=10。（C） ●●●●。9月龄AD Tg小鼠海马的基线Aβ水平高于9月龄WT小鼠，外周手术增加了9月龄AD-Tg小鼠海马Aβ水平，但9月龄WD小鼠没有增加。阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白，Aβ；转基因，Tg；野生型，WT；方差分析；淀粉样蛋白前体；早老素1，PSEN1。N=10（行为测试），N=6（生物化学研究，但仅使用一个样本来代表研究结果）。补充图1给出了全长印迹/凝胶。
图6
图6。外周手术增加小鼠海马BACE1和P-eIF2α的水平。
（A） ●●●●。与对照组相比，外周手术（带4至6）在术后12小时增加了18个月大小鼠海马中BACE1和P-eIF2α的水平（带1至3）。Western blot定量显示，与对照组相比，外周手术（黑条）在术后12小时增加了18个月大WT小鼠海马中BACE1（B）和P-eIF2α（C）的水平。β位点淀粉样前体蛋白裂解酶BACE1；磷酸化真核生物翻译起始因子2α，P-eIF2α。补充图2中给出了全长印迹/凝胶。
图7
图7。化合物E可减轻外周手术诱导的老年WT小鼠海马Aβ水平升高，并改善外周手术导致的认知功能障碍。
化合物E（3 mg/kg/天，持续7天）可减轻外周手术诱导的18个月大WT小鼠术后12小时海马Aβ水平升高（*或**：对照组与外周手术组之间的差异；#：生理盐水与化合物E治疗之间的差异）；∧或∧∧：组与治疗之间的相互作用）（A和B）。化合物E改善18个月龄WT小鼠术后7天（C和D）外周手术诱导的认知功能障碍（*或**：对照组与外周手术组的差异；#：生理盐水与化合物E治疗的差异；∧∧：组与治疗之间的相互作用）。β-淀粉样蛋白，Aβ；野生型，WT.N=6（生物化学研究）和N=10（行为研究）。
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