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.2014年1月13日;25(1):12-9.
doi:10.1016/j.ccr.2013.12.05。

老年肿瘤发生:衰老过程中的代谢变化是肿瘤发生的驱动因素

附属公司

老年肿瘤发生:衰老过程中的代谢变化是肿瘤发生的驱动因素

林赛·E·吴等。 癌细胞. .

摘要

为什么癌症风险随着年龄增长而增加?这个问题经常被归因于多重命中假说和积累基因组突变所需的时间,这是一个持续争论的问题。在此,我们提出,衰老过程中氧化代谢的正常下降是导致肿瘤发生的早期重要“打击”。这些代谢变化的核心是sirtuins,这是一个NAD(+)依赖的脱乙酰酶家族,它进化为营养摄入和能量需求的生理反应协调器。因此,sirtuins的调节可能是一种有效的方法,可以逆转可能导致肿瘤发生的与年龄相关的代谢变化。

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图1
图1。衰老假说:衰老诱导的代谢下降是肿瘤发生的驱动因素
根据克努森(Knudson)或“多重命中”假说,随着年龄的增长,癌症发生的频率越来越高,因为细胞需要时间获得导致致癌的基因突变(用红色“x”表示)。根据这个模型,在这些早期的撞击之后,发生了向氧化糖酵解的转变,称为Warburg效应。另一种可能性是,随着年龄的增长,氧化代谢的自然下降会在正常组织中诱导Warburg样的代谢状态(由红色线粒体表示)。这增加了活性氧的产生,并为随后的突变设定了代谢阶段,以驱动肿瘤发生。低热量饮食、运动和CR模拟化合物延迟了这种代谢转变,从而降低了在具有最佳肿瘤发生代谢的细胞中发生致癌突变的可能性。该模型预测,CR模拟物可以用于逆转肿瘤的代谢重编程,甚至可以防止衰老组织首先经历这种转换。
图2
图2。Sirtuins对衰老和癌症期间的代谢重编程至关重要
Sirtuins控制糖酵解(HIF-1α、HIF-2α和c-Myc)和氧化磷酸化(PGC-1α、LKB1和TCA酶)调节中的关键节点。据推测,老年时sirtuin家族酶活性的下降会导致向以糖酵解为主的Warburg-like代谢转变,这可能导致衰老期间癌症易感性指数增加。

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引用人

工具书类

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