Synthesis and neuroprotective action of xyloketal derivatives in Parkinson's disease models

doi:10.3390/md11125159

.2013年12月18日；11(12):5159-89.

doi:10.3390/md11125159。

二甲苯酮衍生物的合成及其在帕金森病模型中的神经保护作用

李世昌, 寸州沈, 郭文元, 张雪飞, 刘世新, 梁凤音, 徐忠良, 钟培, 华灿歌¹, 邱丽琴, 林永成, 彭季燕（Jiyan Pang）²

附属公司

¹中山大学化学与化工学院，中国广州市新港西路135号，邮编510275。yjhxhc@mail.sysu.edu.cn。
²中山大学化学与化工学院，中国广州市新港西路135号，邮编510275。cespjy@mail.sysu.edu.cn。

PMID： 24351912
预防性维修识别码：项目经理3877910
内政部： 10.3390/md11125159

二甲苯酮衍生物的合成及其在帕金森病模型中的神经保护作用

李世昌等人。 Mar药物. 2013.

.2013年12月18日；11(12):5159-89.

doi:10.3390/md11125159。

作者

李世昌, 寸州沈, 郭文元, 张雪飞, 刘世新, 梁凤音, 徐忠良, 钟培, 华灿歌¹, 邱丽琴, 林永成, 彭季燕（Jiyan Pang）²

附属公司

¹中山大学化学与化工学院，中国广州市新港西路135号，邮编510275。yjhxhc@mail.sysu.edu.cn。
²中山大学化学与化工学院，中国广州市新港西路135号，邮编510275。cespjy@mail.sysu.edu.cn。

PMID： 24351912
预防性维修识别码：项目经理3877910
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摘要

帕金森氏病（PD）是影响55岁以上人群的第二常见神经退行性疾病。氧化应激积极参与PD的多巴胺能（DA）神经元变性。木糖酮是一系列来自海洋红树林真菌2508号菌株的天然化合物，据报道，它们具有抗氧化特性，可防止神经毒性。然而，它们对1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）诱导的神经毒性的保护作用不大，需要进行适当的结构修饰才能发现更好的治疗PD的候选药物。在这项工作中，我们设计并合成了39种新型的木酮衍生物（1-39），以及之前报道的化合物木酮B。通过呼吸爆发试验和延长寿命试验在体内评估所有40种化合物的神经保护活性。在斑马鱼呼吸爆发试验中，化合物1、9、23、24、36和39强烈减弱了50μM时活性氧（ROS）的生成。在秀丽隐杆线虫延长寿命试验中，化合物1、8、15、16和36显著延长了存活率（与二甲基亚砜（DMSO）相比，p<0.005）。使用MPP+诱导的秀丽线虫模型对总共15种化合物进行了帕金森氏病治疗试验，化合物1和8表现出最高活性（与MPP+相比，p<0.005）。在MPP+诱导的C57BL/6小鼠PD模型中，40 mg/kg的1和8对MPP+诱发的多巴胺能神经变性有保护作用，DA神经元的数量分别从MPP+组的53%增加到78%和74%（与MPP+相比，p<0.001）。因此，这些衍生物是治疗PD的新候选药物。

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数字

图3
（±）的结构-**第6页**(A类)和（±）-**6b条**(B类); （±）的一种异构体的X射线结构-**第6页**从前面(C类)和侧面(D类)视图。

图1
呼吸爆发试验中化合物对佛波酯-肉豆蔻酸酯（PMA）诱导的活性氧物种（ROS）的影响。斑马鱼在受精后72 h用其中一种化合物或二甲基亚砜（DMSO）预处理30 min，然后用PMA和2′，7′-二氢二氯荧光素二乙酸酯（h₂DCFDA）在28°C下持续150分钟。使用荧光仪器测量相对荧光单位（RFU）（例如485 nm和530 nm）。PMA组的RFU设置为100%，其他组显示为相对于该组。数据通过单向方差分析进行处理，然后进行事后检验（Games-Howell方法）(*第页< 0.01与。项目管理局，n个=每组6口井）。进行了三个独立的实验。

图2
代表性化合物的存活分析1和胡桃酮中的Xyl-B秀丽线虫使用Kaplan–Meier方法。用次氯酸钠和氢氧化钠使蠕虫同步化。48小时后，将同步化蠕虫的食物中的100µM测试化合物进一步处理48小时。然后用200 ng/mL胡桃酮处理所有蠕虫，并立即统计死蠕虫的数量。DMSO用作对照。存活曲线显示了与时间相关的累积比例存活率。每组进行三个独立实验，每组包含50条蠕虫。

图3
通过Kaplan-Meier方法分析的所有试验化合物的平均存活时间。用次氯酸钠和氢氧化钠使蠕虫同步化。48小时后，用食物中的100µM测试化合物进一步处理同步蠕虫48小时。然后用200 ng/mL的胡桃酮处理所有蠕虫，并立即计数死亡蠕虫的数量。DMSO对照组的平均生存时间标准化为100%，其他时间报告为相对于该对照组的时间。(*第页<0.05和**第页< 0.005与。DMSO组，n个=每组50）。进行了三个独立的实验。

图4
受试化合物对1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）诱导的多巴胺能（DA）神经变性的影响*秀丽线虫*帕金森病（PD）模型。典型的荧光图像显示多巴胺能神经元*BZ555型*蠕虫应变。所有图像均使用荧光显微镜拍摄，曝光时间为2 ms。(A类)正常对照蠕虫在三对前多巴胺能神经元的细胞中显示绿色荧光蛋白（GFP）信号。箭头表示三个DA神经元对，其中包括两个CEP神经元对和一个ADE神经元对。(B类)相比之下，用1 mM MPP+处理48 h的蠕虫显示DA神经变性，DA神经元的细胞、树突（CEPs）和轴突（ADEs）中的GFP信号丢失。(C类)化合物处理1显著减弱MPP+诱导的细胞体和轴突（ADE）变性，但树突（CEP）变性不明显。

图5
MPP+诱导的不同组的存活率*秀丽线虫*PD模型。同步蠕虫被允许孵化到L1阶段。用100µM试验化合物或二甲基亚砜处理蠕虫，然后用1 mM MPP+处理，然后在20°C下孵育。MPP+暴露约48小时后，用显微镜评估蠕虫的存活率。DMSO组的存活率标准化为100%作为空白对照，使用1 mM MPP+治疗的MPP+组作为载体对照，约为50%。其他组的发病率是相对于黑人对照组报告的。使用单向方差分析和事后检验（LSD方法）对平均值进行比较(*第页<0.05和**第页< 0.005与。MPP+，n个=每组6口井）。每组进行三个独立实验。

图6
化合物的影响1和8使用MPP+诱导的小鼠PD模型对多巴胺能黑质（SN）神经元进行研究。小鼠组在MPTP（30 mg/kg）治疗后注射试验化合物（40 mg/kg和100 mg/kg）或生理盐水5天，或注射生理盐水6天。经心灌注后立即收集脑组织。采用免疫荧光技术观察DA神经元。(A类)上面的图像是用放大100倍的荧光显微镜拍摄的，其他图像是放大200倍的。(B类)不同组DA神经元的数量。对照组标准化为100%，其他组以对照组的百分比表示。通过单向方差分析和事后检验（LSD方法）对平均值进行比较。(**第页< 0.001与。MPP+，n个= 6).

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