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.2014年2月；24(2):267-80.
doi:10.1101/gr.143891.112。 Epub 2013年12月5日。

通过细胞融合对闭塞基因的系统定位揭示了顺式介导沉默在体细胞中的普遍性和稳定性

蒂莫西·J·鲁尼 1, 李章, 陈志新, 李在铉, 希拉·查理, 毛福祥, 马蒂亚·佩利佐拉, 陆章, 瑞安·李斯特, 塞缪尔·贝克, 克罗伊登·J·费尔南德斯, 杰迪迪亚·盖茨, 卡拉·M·福西, 凯拉L悬崖, 张振宇, 李伟强, 埃里克·J·瓦伦德, 乌尔里希·瓦格纳, 秦玉霞, 凯特琳·J·米其里尼, Branimir Bugarija公司, 东云公园, 艾曼纽尔·阿耶, 托马斯·斯特里克, 周杰（音译）, 凯文·怀特, 冰人, 加里·普·施罗斯, 约瑟夫·埃克尔, 安迪·彭翔, 布鲁斯·特拉恩
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通过细胞融合对闭塞基因的系统定位揭示了顺式介导沉默在体细胞中的普遍性和稳定性

蒂莫西·J·鲁尼等。 基因组研究. 2014年2月.

摘要

作用于反式的扩散因子和作用于顺式的染色质组分都与基因调控有关，但这两种过程在多大程度上决定了细胞的转录特性尚不清楚。我们最近使用细胞融合定义了一类沉默基因，称为“顺式”（或“封闭式”）基因，即使存在反式转录激活剂，这些基因也保持沉默。我们进一步表明，谱系无关基因的封闭在维持体细胞的转录特性方面起着关键作用。在这里，我们首次提出了体细胞中封闭基因的综合图。具体来说，我们通过融合到十几种不同的大鼠细胞类型，然后进行全转录组分析，绘制了小鼠成纤维细胞中的闭塞基因。我们发现，封闭基因在体细胞中非常普遍且稳定，代表了沉默基因的很大一部分。封闭基因对于替代谱系的重要发育调节因子也高度富集，这与封闭在保护细胞特性方面的作用一致。除了这张图，我们还展示了DNA甲基化的全基因组图和其他八个染色质标记。这些图谱揭示了染色质状态和闭塞之间的复杂关系。此外，我们发现DNA甲基化在一组闭塞基因中起到闭塞记忆的作用，而组蛋白去乙酰化则有助于闭塞记忆的实现，而不是闭塞记忆。我们的数据表明，单个细胞类型的身份在很大程度上取决于其基因组的闭塞状态。本文报道的综合参考图为未来旨在了解闭塞在发育和疾病中的作用的研究奠定了基础。

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数字

图1。
图1。
闭塞基因的鉴定及其结构特征的表征。(A类,B类)129TF中信息沉默、闭塞、激活和熄灭基因的数量(A类)或在大鼠细胞中(B类)由每次融合确定。(C–E类)基于特定基因被阻断的融合次数的129TF基因直方图(C类)，可激活(D类)，或熄灭(E类). (F类)129TF中封闭和激活基因的基因组分布。(G–I型)转录本的平均长度(G公司)，平均基因组长度(H（H）)，和保守非编码序列的平均长度(我)表达的、封闭的和可激活的基因。基因组长度是根据UCSC基因组浏览器提供的数据，注释的TSS与基因体注释端之间的距离。基因的非编码序列是指从TSS上游2kb到基因体末端的序列，减去所有编码区。(J型)具有CpG岛启动子或TATA盒启动子的表达、封闭和可激活基因的百分比。
图2。
图2。
融合细胞中原始基因表达模式的强烈保存。在129TF与大鼠细胞的12次融合（前12个数据组）和129TF和R1A的1次融合（克隆水平）中，融合前和融合后任一融合伙伴的全局基因表达水平的相关性大于融合后两个伙伴之间的相关性，表明顺式-调节全局基因表达。括号中显示了129TF和大鼠细胞之间的平均融合率，用于在群体水平上进行的每次融合检查。
图3。
图3。
129TF中表达、激活和封闭基因启动子近端区域的染色质谱。poly（A）RNA的轮廓基于RNA-seq，而八个染色质标记基于ChIP-seq。
图4。
图4。
129TF中表达、激活和封闭基因启动子近端区域的DNA甲基化谱。(A–C)CG二核苷酸密度曲线(A类)，mCG密度(B)和每CG的mCG密度(C类)mCG密度显示闭塞基因和激活基因之间的差异最大。
图5。
图5。
不同类别基因的染色质特征。(A类)表达、激活和封闭基因中特定染色质标记或标记组合（包括DNA甲基化）的富集。星号表示一个标记或标记组合的可激活基因和闭塞基因在统计学上不同P（P）-通过双尾Fisher精确检验计算的值。(B类)对于H3K9me3和H3K27me3，封闭基因往往比可激活基因具有更大的富集峰。(C类)表达基因比沉默基因具有更平均数量的预测活性增强子。(D类)封闭基因多于激活基因对应于ESCs中具有二价启动子的基因（Bernstein等人，2006年）。
图6。
图6。
通过AdC而非TSA治疗永久性地消除129TF×R1A（克隆1）中闭塞基因的子集。(A类)AdC治疗导致129TF×R1A（克隆1）中被阻断的129TF基因的表达永久性增加。表达水平是指被封闭的129TF基因的总表达与R1A同源序列的总表达。(B类)基于AdC处理样本中129TF基因表达水平的闭塞基因直方图。将单个129TF基因的表达水平缩放为其R1A直向同源物的表达水平，并将其分为100个仓（将>1的表达水平合并到最后一个仓中）。仅考虑R1A拷贝在≥2 TPG时表达的基因。(C类)通过AdC治疗，129TF×R1A（克隆1）中被阻断的129TF基因被永久激活。AdC恢复样本中封闭的129TF基因的表达水平与AdC治疗样本中的表达水平密切相关，表明在不使用药物的情况下恢复7天后，经AdC治疗激活的封闭的129TF基因仍保持同样的活性。表达水平以TPG衡量；对数刻度用于更好地可视化表达水平。(D类)TSA治疗导致129TF×R1A（克隆1）中被阻断的129TF基因的表达暂时增加。表达式级别的测量方法与A类. (E类)基于TSA处理样品中129TF基因表达水平的闭塞基因直方图。表达式级别的测量方法与B类. (F类)TSA治疗对129TF×R1A（克隆1）中被阻断的129TF基因的激活是暂时的。TSA处理后129TF×R1A（克隆1）中被阻断的129TF基因的激活在TSA-recover（1d）样品中被逆转，表明激活的高度瞬时性。表达水平以TPG衡量。
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