Prostate cancer originating in basal cells progresses to adenocarcinoma propagated by luminal-like cells

doi:10.1073/pnas.1320565110

.2013年12月10日；110(50):20111-6.

doi:10.1073/pnas.1320565110。 Epub 2013年11月26日。

起源于基底细胞的前列腺癌进展为管腔样细胞增殖的腺癌

塔尼亚·斯托亚诺娃¹, 亚伦·R·库珀, 贾斯汀·德雷克, 西安柳, 安德鲁·阿姆斯特朗, 肯尼思·皮恩塔, 张红, 唐纳德·科恩, 黄娇缇, 欧文·N·威特, 安德鲁·戈尔茨坦

附属公司

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¹微生物学、免疫学和分子遗传学、分子生物学跨部门博士项目、分子和医学药理学、病理学和实验医学系、琼森综合癌症中心、大卫·格芬医学院、伊利和埃德斯·布罗德再生医学和干细胞研究中心、，霍华德·休斯医学院和加利福尼亚大学泌尿系，加利福尼亚州洛杉矶，90095。

PMID： 24282295
预防性维修识别码：项目经理3864278
内政部： 10.1073/pnas.1320565110

起源于基底细胞的前列腺癌进展为管腔样细胞增殖的腺癌

坦尼亚·斯托亚诺娃等。美国国家科学院程序. 2013.

.2013年12月10日；110(50):20111-6.

doi:10.1073/pnas.1320565110。 Epub 2013年11月26日。

作者

坦尼亚·斯托亚诺娃¹, 亚伦·R·库珀, 贾斯汀·德雷克, 西安柳, 安德鲁·阿姆斯特朗, 肯尼思·皮恩塔, 张红, 唐纳德·科恩, 黄娇缇, 欧文·N·威特, 安德鲁·S·戈尔茨坦

附属

¹微生物学、免疫学和分子遗传学、分子生物学跨部门博士项目、分子和医学药理学、病理学和实验医学系、琼森综合癌症中心、大卫·格芬医学院、伊利和埃德斯·布罗德再生医学和干细胞研究中心、，霍华德·休斯医学院和加利福尼亚大学泌尿系，加利福尼亚州洛杉矶，90095。

PMID： 24282295
预防性维修识别码：项目经理3864278
内政部： 10.1073/pnas.1320565110

摘要

引发癌症的细胞与传播肿瘤的癌干细胞之间的关系尚不明确。在人类前列腺组织转化模型中，表达致癌基因Myc和肉豆蔻酰化AKT的基底细胞可以引发异质性肿瘤。肿瘤具有腺泡型腺癌的特征，其eIF4E驱动的蛋白翻译升高，以及以激活的β-catenin为标志的鳞状细胞癌。慢病毒整合位点分析表明，其他组织学表型可以从共同来源的细胞克隆获得。在晚期疾病中，腺癌可以在缺乏基底样细胞的情况下，通过具有雄激素受体低不成熟管腔表型的自我更新肿瘤细胞进行繁殖。这些数据表明，起源于基底细胞的晚期前列腺癌可以由管腔样肿瘤增殖细胞维持。确定维持人类前列腺腺癌的细胞以及这些肿瘤增殖细胞的信号通路，对于制定针对该人群的有效治疗策略至关重要。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
Myc和myrAKT在晚期前列腺癌中共存，并协同引发人类前列腺癌。(A类)用磷酸化AKT（pAKT）、Myc和Erk抗体作为负荷对照，对局部（黑线）和转移（红线）前列腺癌标本进行Western blot分析。(B类)在不同细胞剂量下，用Myc、myrAKT或Myc和myrAKT两者转导天真良性基底细胞或管腔细胞。8周再生后，表达Myc和/或myrAKT的基底细胞产生代表性肿瘤。（比例尺，1厘米。）(C类)从表达Myc、myrAKT或两者均染色的H&E、AR和p63的基底细胞开始的代表性病变的组织学。（比例尺，100μm）

**图2。**
包含鳞状和腺泡型腺癌表型的异质性人类前列腺肿瘤。(A类)H&E染色显示六个不同个体的原始良性基底细胞转化产生的异质性肿瘤。虚线代表腺癌和鳞癌表型的边界。（比例尺，100μm）(B类)根据H&E染色和针对管腔标记物K8、CD26和AR、神经内分泌标记物嗜铬粒蛋白A、基底/鳞状标记物K14、p63和K5以及致癌基因Myc和myrAKT/pAKT的抗体，确定具有代表性的腺癌和鳞状区域。（比例尺，100μm）

**图3。**
异质性肿瘤中不同的组织学变异可能具有克隆起源。(A类)包含腺癌、鳞癌或两者表型的两种不同异质性肿瘤示意图。区域X、Y和Z(B类)代表性区域X、Y和Z显示为连续组织切片，用K8染色以突出腺癌，用p63或K5染色以突出鳞状区域。虚线表示使用激光捕获显微切割切除的区域。（比例尺，100μm）(C类)慢病毒整合位点分析示意图。LTR，长末端重复（病毒DNA）。(D类)文氏图显示了从邻近腺癌（红色）和鳞癌（绿色）表型（X区）、不同腺癌腺（Y区）和其他邻近腺癌和鳞癌表型（Z区）分离和扩增的DNA中共享的慢病毒整合位点。(E类)表中列出了所有具有基因组位置标识符（染色体、方向和核苷酸位置）的独特整合位点（IS），代表每个样本中至少1%的总读取数（用+表示）。黄色的行表示同一区域不同组织学表型之间共享的IS，红色的行表示腺癌特有的IS，绿色的行表示鳞状细胞特有的IS。

**图4。**
从原发性肿瘤中分离出的管腔样细胞传播腺癌。(A类)CD49f引发的肿瘤^你好表达Myc和myrAKT的细胞分离为单个细胞，并基于HLA+和CD49f进行门控。分离的HLA+CD49f^洛将细胞移植回受体小鼠，6-12周后收获。（比例尺，1厘米。）(B类)由10000个分离CD49f产生的代表性继发肿瘤的H&E染色综述^洛肿瘤细胞。H&E、K8、CD26、K14和p63染色证明只有腺癌表型。（比例尺，50μm）

**图5。**
在缺乏基底细胞的情况下，类发光肿瘤增殖细胞维持人类前列腺癌。(A类)CD49f继发肿瘤的流式细胞术特征^洛肿瘤细胞。CD49f衍生的继发性肿瘤^洛将肿瘤细胞分离成单个细胞，进行表面CD49f染色，或进行细胞内流式细胞术，并进行K18染色。(B类)表中显示了CD49f每次移植形成的肿瘤数量^洛不同细胞剂量的细胞（取自原发性或继发性肿瘤）。(C类)CD49f型^洛二级肿瘤细胞移植后可产生三级肿瘤。显示了具有代表性的三级肿瘤切片，对H&E、全人类HLA-A/B/C抗体、管腔腺癌标记物（K8和CD26）和基底细胞（K14和p63）进行了染色。（比例尺，100μm）

**图6。**
发光样肿瘤增殖细胞表现出eIF4E驱动的蛋白翻译升高。(A类)对由Myc和myrAKT引发的良性前列腺和原发性肿瘤进行免疫组织化学分析，检测抗eIF4E、4EBP1、磷酸化4EBP1（Thr37/46）和eIF4E-靶MTA1的抗体。（比例尺，50μm）(B类)用抗eIF4E抗体、磷酸化4EBP1（Thr37/46）、4EBP 1、MTA1、Sox2、基础标记物p63和负载对照组蛋白H3染色的FACS纯化的良性基底细胞和管腔细胞与管腔样肿瘤细胞的Western blot比较。(C类)用DMSO、达沙替尼、雷帕霉素和PP242处理从Myc和myrAKT驱动的肿瘤中分离的管腔样细胞18小时，然后在收获前1小时进行额外处理。对裂解产物进行磷酸化4EBP1（Thr37/46）、Sox2、MTA1、总Src和磷酸化Src（Y416）以及Erk2的Western blot，作为负荷对照。(D类)将从Myc和myrAKT驱动的肿瘤中分离出来的类发光细胞接种到Matrigel中，并在球形实验中生长。每隔48小时用二甲基亚砜、达萨替尼、雷帕霉素和PP242处理细胞，并在体外10天后量化球体数量和大小。球体数以DMSO控件标准化的百分比表示。(E类)球体尺寸以微米为单位表示。误差条代表SEM。使用ANOVA和Newman–Keuls多重比较测试进行统计分析**P（P）*< 0.05, ****P（P）*< 0.0005. 不另作统计分析，无统计学意义。

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