Small molecule glutaminase inhibitors block glutamate release from stimulated microglia

doi:10.1016/j.bbrc.2013.11.043

.2014年1月3日；443(1):32-6.

doi:10.1016/j.bbrc.2013.11.043。 Epub 2013年11月19日。

小分子谷氨酰胺酶抑制剂阻断受刺激小胶质细胞释放谷氨酸

阿吉特·托马斯¹, 克里奥娜·奥德里斯科尔², 约瑟夫·布雷斯勒², 瓦尔特·考夫曼^三, 卡米洛·J·罗哈斯¹, Barbara S打浆机⁴

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院脑科学研究所，邮编：21205。
²美国马里兰州巴尔的摩约翰斯·霍普金斯医疗机构肯尼迪·克里格研究所，邮编：21205。
^三美国马里兰州巴尔的摩约翰·霍普金斯医疗机构肯尼迪·克里格研究所，邮编：21205；美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院，邮编02115。
⁴美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院脑科学研究所，邮编：21205；美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院神经病学和精神病学系，邮编21205。电子地址：bslusher@jhmi.edu。

PMID： 24269238
PMCID公司：项目经理3927782
内政部： 2016年10月10日/j.brc.2013.11.043

小分子谷氨酰胺酶抑制剂阻断受刺激小胶质细胞释放谷氨酸

阿吉特·托马斯等。生物化学-生物物理研究委员会. 2014.

.2014年1月3日；443(1):32-6.

doi:10.1016/j.bbrc.2013.11.043。 Epub 2013年11月19日。

作者

Ajit G Thomas公司¹, 克里奥娜·奥德里斯科尔², 约瑟夫·布雷斯勒², 瓦尔特·考夫曼^三, 卡米洛·罗哈斯¹, Barbara S打浆机⁴

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院脑科学研究所，邮编：21205。
²美国马里兰州巴尔的摩约翰·霍普金斯医疗机构肯尼迪·克里格研究所，邮编：21205。
^三美国马里兰州巴尔的摩约翰·霍普金斯医疗机构肯尼迪·克里格研究所，邮编：21205；美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院，邮编02115。
⁴美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院脑科学研究所，邮编：21205；美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院神经病学和精神病学系，邮编21205。电子地址：bslusher@jhmi.edu。

PMID： 24269238
PMCID公司：项目经理3927782
内政部： 2016年10月10日/j.bbrc.2013.1043

摘要

谷氨酰胺酶在谷氨酸的生成中起着关键作用，谷氨酸是中枢神经系统中的一种关键兴奋性神经递质。活化巨噬细胞和小胶质细胞释放的过量谷氨酸与谷氨酰胺酶上调相关，表明谷氨酰胺酶具有致病作用。谷氨酰胺酶siRNA和小分子抑制剂已被证明在多种疾病模型中减少过量谷氨酸并提供神经保护，包括HIV-相关痴呆（HAD）、多发性硬化和缺血。因此，抑制谷氨酰胺酶对这些疾病的治疗可能很有意义。双-2-（5-苯乙酰基-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚（BPTES）和6-重氮-5-氧代-l-去甲亮氨酸（DON）是两种最常用的谷氨酰胺酶抑制剂，它们要么溶解性差，要么无特异性。最近，报道了几种具有改进的物理化学性质的新型BPTES类似物。为了评估这些新的抑制剂，我们建立了一种基于细胞的小胶质细胞活化测定法，测量谷氨酸的释放。肿瘤坏死因子（TNF）-α、佛波醇12-肉豆蔻酸13-醋酸盐（PMA）和Toll-like受体（TLR）配体显著增加小胶质细胞介导的谷氨酸水平，同时谷氨酰胺酶活性增加。虽然几种强效谷氨酰胺酶抑制剂消除了谷氨酸的增加，但一种缺乏谷氨酰胺酶活性的结构相关类似物无法阻断谷氨酸的增加。在缺乏谷氨酰胺的情况下，谷氨酸水平显著降低。这些数据表明，体外小胶质细胞检测可能是开发具有治疗意义的谷氨酰胺酶抑制剂的有用工具。

关键词：6-重氮-5-氧-1-去甲亮氨酸；BPTES；中枢神经系统；CpG寡核苷酸；大学教师；GC；GLS；谷氨酸；谷氨酰胺酶；谷氨酰胺；有；艾滋病病毒；艾滋病相关痴呆；HIV-相关痴呆（HAD）；人力资源计划；炎症；LPS；小胶质细胞；核因子-κB；项目管理局；Pam3SK4；TLR；肿瘤坏死因子-α；Toll样受体；双-2-（5-苯乙酰-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚；中枢神经系统；谷氨酰胺酶；辣根过氧化物酶；人类免疫缺陷病毒；脂多糖；核因子-κB；佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯；聚I:C；聚肌苷-多囊酰；三棕榈酰-S-甘油半胱氨酸；肿瘤坏死因子-α。

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数字

**图1。TNF-α、TLR配体和PMA激活小胶质细胞后释放的谷氨酸**
一.在存在谷氨酰胺（2 mM）的情况下；***第页<0.001与对照组（未模拟），ˆp< 0.05,第页<0.001与TNF-α和b条.在缺乏谷氨酰胺的情况下；*第页< 0.05,**第页< 0.01,***对<0.001与谷氨酰胺存在时相应的谷氨酸水平。所有数据都是表示为两次测定中三次测定的平均值±SEM值独立实验。使用Student’s两个种群吨-测试。

**图2。谷氨酰胺酶抑制剂存在下TLR配体激活小胶质细胞时释放的谷氨酸**
一.Pam3SK4（TLR 1/2配体），b条聚I:C（TLR 3配体）和*c（c）*LPS（TLR 4配体）诱导的谷氨酸水平谷氨酰胺酶抑制剂的存在。所有数据均表示为平均值±两个独立实验中三次测定的SEM值。值为使用Student的两个种群进行比较吨-测试；*第页< 0.05,***对<0.001与相应的小胶质细胞激活剂。

**图3。激活的小胶质细胞谷氨酰胺酶活性**
有无Pam3SK4激活的小胶质细胞谷氨酰胺酶活性JHU-212，通过放射性标记的水解测定L-[2,3,4-^三H] -室内谷氨酰胺（60 Ci/mmol）温度超过90分钟的潜伏期。所有数据均表示为平均值±单个实验三次测定的SEM值。

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[9] Basith S、Manavalan B、Lee G、Kim SG、Choi S.类Toll-like受体调节剂：专利审查（2006-2010）专家Opin Ther Pat。2011;21:927–44.-公共医学

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