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2014年6月;59(6):2286-98.
doi:10.1002/hep.26939。 Epub 2014年4月14日。

脂肪酸是一种法尼类X受体激动剂,通过两种不同的途径改善肝硬化大鼠的门脉高压

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脂肪酸是一种法尼类X受体激动剂,通过两种不同的途径改善肝硬化大鼠的门脉高压

莱恩·韦贝克等人。 肝病学 2014年6月

摘要

法尼体X受体(FXR)是一种核胆汁酸受体,参与胆汁酸稳态、肝脏和肠道炎症、肝纤维化和心血管疾病。我们研究了在不同的肝硬化门脉高压(PHT)大鼠模型中,用强选择性FXR激动剂obeticholic acid(INT-747)短期治疗对肝内血流动力学障碍和信号通路的影响。为此,采用硫代乙酰胺(TAA)中毒大鼠和胆管封闭(BDL)大鼠作为模型。在24小时内灌胃两次剂量的30 mg/kg INT-747或载体后,评估体内血流动力学。此外,我们通过原位肝脏灌注系统评估了INT-747对肝内总血管阻力(IHVR)和肝内血管张力(内皮功能障碍和对甲氧胺的高反应性)的直接影响,以及对体外肝星状细胞收缩的直接影响。通过免疫组织化学、逆转录酶聚合酶链反应或western blotting分析FXR表达和涉及的肝内血管活性途径(如内皮型一氧化氮合酶[eNOS]、Rho-激酶和二甲基精氨酸二甲氨基水解酶[DDAH])。在两种肝硬化模型中,FXR的表达均降低。在TAA和BDL中使用INT-747重新激活了FXR下游信号通路,并通过降低总IHVR降低了门静脉压力,而没有出现有害的系统性低血压。在灌注TAA和BDL肝硬化肝脏中,INT-747改善了内皮血管舒张能力,但没有提高反应性。在这两个组中,这都与eNOS活性增加有关,在TAA中,eNOS与Rho激酶的下调有关,在BDL中与DDAH-2的上调有关。

结论:FXR激动剂INT-747通过降低IHVR改善两种不同肝硬化大鼠模型的PHT。这种血液动力学效应与肝内eNOS活性增加有关,其途径因肝硬化的病因而异。

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