跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
。2014年1月2日；505(7481):97-102.
doi:10.1038/nature12681。 Epub 2013年11月20日。

血管生态位平衡肝脏再生和纤维化的血管分泌信号发散

毕森鼎 1, 曹忠伟 1, 拉斐尔·利斯 2, 丹尼尔·诺兰 三, 郭培培 2, 迈克尔·西蒙斯 4, Mark E笔架 5, 志多高治 2, 新浪Y拉巴尼 6, 沙欣·拉菲伊 2
附属公司

血管生态位平衡肝脏再生和纤维化的血管分泌信号发散

毕森鼎等。 自然。 。

摘要

肝脏的化学损伤或创伤性损伤通常与异常愈合（纤维化）有关，这种异常愈合凌驾于肝脏再生之上。肝脏小生境细胞在肝脏修复过程中对再生和纤维化的不同调节机制尚待确定。主要由肝窦内皮细胞代表的肝血管生态位部署旁分泌滋养因子，称为血管分泌因子，以刺激再生。然而，尚不清楚肝窦内皮细胞的促再生血管分泌信号是如何被破坏以促进纤维化的。在这里，通过结合可诱导内皮细胞特异性小鼠基因缺失策略和急性和慢性肝损伤的补充模型，我们发现肝窦内皮细胞发出的不同的血管分泌信号刺激立即损伤后的再生，并在慢性损伤后引发纤维化。血管小生境的前纤维化转变是由于基质衍生因子-1受体CXCR7和CXCR4在肝窦内皮细胞中的差异表达所致（参考文献18、19、20、21）。急性损伤后，肝窦内皮细胞中CXCR7上调与CXCR4共同作用，诱导转录因子Id1，部署促再生血管分泌因子并触发再生。成年小鼠肝窦内皮细胞（Cxcr7（iΔEC/iΔEC））中Cxcr7的诱导性缺失通过减少Id1介导的血管分泌因子的产生而损害肝再生。相比之下，在反复注射四氯化碳（carbon techloride）肝毒素和胆管结扎造成慢性损伤后，肝窦内皮细胞中的组成性FGFR1信号抵消了CXCR7依赖的促再生反应和CXCR4表达的增加。CXCR4在CXCR7表达上的优势改变了肝窦内皮细胞的血管分泌反应，刺激结蛋白（+）肝星状细胞的增殖，并加强了前纤维化血管生态位。小鼠内皮细胞特异性消融Fgfr1（Fgfr1iΔEC/iΔEC）或Cxcr4（Cxcr4iΔEC（iΔEEC/iΔCE））可恢复促再生途径，并防止Fgfr1介导的血管分泌因子的不适应性破坏。类似地，肝窦内皮细胞选择性CXCR7激活可消除纤维化。因此，我们证明，为了应对肝损伤，血管生态位中促再生CXCR7-Id1与促纤维化FGFR1-CXCR4血管分泌途径的差异招募平衡了再生和纤维化。这些结果为实现肝再生而不引起纤维化提供了治疗路线图。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。急性肝损伤后，肝窦内皮细胞（LSEC）中基质衍生因子（SDF）-1受体CXCR7的上调可诱导血管分泌介导的再生
a） 肝损伤模型，用于研究促再生LSEC功能向促纤维化血管生态位的不适应过渡。b-e）CXCR7在VE-cadherin上特别上调+CD31型+急性化学损伤后的LSEC。注入四氯化碳（CCl）后4)在分离的LSEC（b）、肝脏切片（c、d）和非实质细胞（NPC）（e）中测定CXCR7和CXCR4。CXCR7在LSEC上表达，但在大血管上不表达；N=5。图1中的比例尺=50μm，以下所有数据均表示为平均值±标准平均误差（s.e.m.）。f） 刺激人LSEC的SDF-1上调DNA结合抑制剂1（Id1），这是一种诱导产生促再生血管分泌因子的转录因子。SDF-1对人原代因子VIII的Id1刺激+LSEC因沉默而被废除Cxcr4号机组和抄送7在LSEC中；N=5。g、 h）内皮细胞（EC）特异性诱导缺失抄送7(抄送7iΔEC/iΔEC)在小鼠中。窝藏老鼠液氧磷站点-侧面抄送7与具有EC特异性的小鼠系杂交VE钙粘蛋白促进者驱动的CreERT2段(VE卡芯T2段)。的特异性VE卡芯T2段在携带td番茄蛋白的报告小鼠中验证了该方法。抄送7三苯氧胺诱导内皮细胞缺失或tdTomato表达。抄送7iΔEC/+小鼠作为对照。注意内皮细胞中tdTomato的特异表达，而不是结蛋白+星形细胞（h，白色箭头）。i-l）肝再生受损和肝损伤加重Cxcr7型iΔEC/iΔEC小鼠急性肝损伤后。通过BrdU掺入染色（i，j）测定细胞增殖。CCl后LSECswas中Id1和促再生血管分泌因子、肝细胞生长因子（HGF）和Wnt2的表达4用扑热息痛（k）和血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平测定肝损伤程度（l）；N=5。m） LSEC中CXCR7的激活触发Id1介导的促再生血管分泌因子的产生。急性肝损伤后，CXCR7与CXCR4协同作用，在LSEC中诱导前再生Id1通路，并触发血管分泌介导的肝再生。
图2
图2。反复肝毒性损伤扰乱了LSEC中CXCR7的促再生途径，并迫使产生促纤维化血管生态位
a-b）反复注射CCl诱导小鼠肝纤维化4天狼星红染色检测损伤肝脏中的胶原蛋白。图2中的标度br=50μm。c-e）慢性肝损伤抑制CXCR7通路并上调LSEC中CXCR4的表达。定量PCR（c）、免疫染色（d）和流式细胞术（e）显示VE-cadherin（VE-Cad）中CXCR7-Id1通路消失+慢性CCl后的LSEC4受伤。CXCR4以EC和非EC表示（白色箭头）。*，P（P）与媒介物处理的小鼠相比<0.05；N=8。f-h）LSEC中CXCR7激活可消除肝纤维化。纤维化程度在抄送7iΔEC/iΔEC小鼠肝脏α-平滑肌肌动蛋白（SMA）和I型胶原水平升高。值得注意的是，CXCR7-选择性激动剂TC14012减少了对照组的纤维化，但没有抄送7iΔEC/iΔEC老鼠；N=7。i、 j）肝脏损伤的解决受损抄送7iΔEC/iΔEC老鼠。测试受损肝脏中的SMA水平，以评估损伤的解决情况（i）。与对照组小鼠相比，SMA水平抄送7iΔEC/iΔEC小鼠在最后一次CCl后增强4注射后保持稳定。对I型胶原水平进行了类似评估（补充图13）；*，P（P）< 0.05, **,P（P）<0.01，与对照组小鼠相比；N=5。k） CXCR7激活可恢复慢性损伤LSEC的Id1诱导。TC14102在重复CCl期间阻止LSEC中Id1抑制4受伤。*，P（P）< 0.05, **,P（P）与车辆组相比，<0.01；N=7。l） LSEC中对促再生CXCR7-Id1通路的干扰导致血管小生境的促纤维化转变。损伤后，LSEC中CXCR7-Id1通路的上调诱导肝活性血管分泌因子的生成并刺激再生。慢性损伤扰乱CXCR7-Id1信号传导，阻碍再生并刺激纤维化。
图3
图3。LSEC中FGFR1过度激活导致的胆汁淤积性肝损伤将CXCR7依赖的促再生反应转变为CXCR4主导的促纤维化血管生态位
a、 b）胆管结扎（BDL）诱导的胆汁淤积性损伤导致LSEC的前纤维化转变。BDL诱导的胆汁淤积性肝损伤（a）后，大多数VE-cadherin+LSEC被窦周结蛋白覆盖+成纤维细胞（b，插图）。相比之下，desmin+假手术肝脏中星状细胞分布稀疏。图3中的比例尺=50μm。c） BDL抑制CXCR7-Id1通路并上调LSEC中CXCR4的表达。底部面板显示了BDL后LSEC中CXCR7蛋白的丢失；*，P（P）与第0天的水平相比，<0.05；N=5。d-f）BDL引起的肝纤维化在抄送7iΔEC/iΔEC老鼠。BDL之后，抄送7iΔEC/iΔEC小鼠肝脏SMA蛋白水平高于对照组；N=4。g-j）FGF-2通过MAP激酶激活促进LSEC中CXCR4信号传导，抵消CXCR7-Id1通路。FGF-2（而非VEGF-A）上调CXCR4，抑制CXCR7，并抑制LSEC中SDF-1依赖性Id1的诱导。MAP激酶（MAPK）抑制剂U0126减弱了FGF-2介导的CXCR4对CXCR7的优势；N=5。k、 l）BDL后LSEC中FGFR1和MAPK通路的激活。VE-cadherin中FGFR1下游效应器FRS2（p-FRS2）和Erk1/2（p-Erk1/2）的磷酸化/活化呈时间依赖性增强+BDL后的LSEC；N=6。m） LSEC中通过MAPK激活的组成性FGFR1信号迫使CXCR4主导的原纤维化血管生态位。在慢性肝损伤期间，FGFR1介导的LSEC异常MAPK激活上调CXCR4并干扰CXCR7-Id1通路。LSEC中FGFR1/CXCR4激活的优势决定了从适应性（促再生）到不适应性（促纤维化）肝脏修复的病理进展。
图4
图4。LSEC中CXCR4的FGFR1激活在肝脏修复中引发促纤维化血管分泌信号
a） EC特异性诱导缺失Fgfr1级和Cxcr4号机组(Fgfr1级iΔEC/iΔEC和Cxcr4号机组 iΔEC/iΔEC)成年小鼠。b、 c）减少肝纤维化Fgfr1级iΔEC/iΔEC老鼠。与对照小鼠相比，窦周结蛋白富集+肝内星形细胞（b，白色箭头）和胶原沉积（c）减少Fgfr1级iΔEC/iΔECBDL后小鼠；N=4；图4中的比例尺=50μm。d-g）EC特定删除Fgfr1级在小鼠中，可防止CXCR4介导的BDL后的适应不良转变，并恢复再生血管分泌信号。在BDL损伤的LSEC中Fgfr1级iΔEC/iEC小鼠，VE-cadherin中CXCR7抑制和CXCR4上调（d）及Erk1/2激活+LSEC（e-g）减少。伴随着肝活性血管分泌因子HGF和Wnt2的恢复生成；N=4。h） LSEC中敏捷因子的原纤维生成减少Fgfr1级iΔEC/iΔEC老鼠。BDL刺激LSEC中血管分泌因子的不同生成，包括BMP和TGF-β途径中因子的上调以及抗纤维化基因的抑制，如卵泡抑素和apelin（补充图19）。BDL后LSEC中血管分泌因子的促纤维化漂移被缓解Fgfr1级iΔEC/iΔEC老鼠；N=4。i-m）减少Cxcr4号机组iΔEC/iΔECBDL后的小鼠。BDL后肝纤维化程度在Cxcr4号机组iΔEC/iΔEC与对照组小鼠相比，小鼠的胶原蛋白（i，j）、SMA（k，l）沉积减少，窦周结蛋白富集+星状细胞（m，白色箭头）；N＝5。n） 来自LSEC的发散性血管分泌信号平衡肝脏再生和纤维化。急性肝损伤后，LSEC中CXCR7-Id1通路的激活刺激肝活性血管分泌因子的产生。相比之下，慢性损伤会导致LSEC中FGFR1的明显激活，从而干扰CXCR7-Id1通路，并有利于CXCR4驱动的促纤维化血管生成素反应，从而引发肝纤维化。因此，为了应对损伤，差异启动的LSEC部署不同的血管分泌信号以平衡肝脏再生和纤维化。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

类似文章

  • 肝再生需要来自窦内皮的诱导性血管分泌信号。
    Ding BS、Nolan DJ、Butler JM、James D、Babazadeh AO、Rosenwaks Z、Mittal V、Kobayashi H、Shido K、Lyden D、Sato TN、Rabbany SY、Rafii S。 丁BS等。 自然。2010年11月11日；468(7321):310-5. doi:10.1038/nature09493。 自然。2010 PMID：21068842 免费PMC文章。
  • 内皮细胞GATA4通过阻止血管分泌信号的致病性转换来控制肝纤维化和再生。
    Winkler M、Staniczek T、Kürschner SW、Schmid CD、Schönhaber H、Cordero J、Kessler L、Mathes A、Sticht C、Neßling M、Uvarovskii A、Anders S、Zhang XJ、von Figura G、Hartmann D、Mogler C、Dobreva G、Schledzewski K、Géraud C、Koch PS、Goerdt S。 Winkler M等人。 肝素杂志。2021年2月；74(2):380-393. doi:10.1016/j.jhep.2020.08.033。Epub 2020年9月9日。 肝素杂志。2021 PMID：32916216
  • 基质细胞衍生因子-1（SDF-1）作为肝脏疾病的靶点。
    Liepelt A，Tack F。 Liepelt A等人。 美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2016年8月1日；311（2）：G203-9。doi:10.11152/ajpgi.00193.2016。Epub 2016年6月16日。 美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2016 PMID：27313175 审查。
  • 血小板源性SDF-1启动肺毛细血管龛，驱动肺泡再生。
    Rafii S、Cao Z、Lis R、Siempos II、Chavez D、Shido K、Rabbany SY、Ding BS。 Rafii S等人。 自然细胞生物学。2015年2月；17(2):123-136. doi:10.1038/ncb3096。Epub 2015年1月26日。 自然细胞生物学。2015 PMID：25621952 免费PMC文章。
  • 健康和疾病中肝窦的血管紧张素信号传导。
    Kostalari E，Shah VH。 Kostallari E等人。 美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2016年8月1日；311（2）：G246-51。doi:10.1152/ajpgi.00118.2016。Epub 2016年6月10日。 美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2016 PMID：27288423 免费PMC文章。 审查。
查看所有类似文章

引用人

  • 肥胖儿童血清基质细胞衍生因子-1浓度升高并与非酒精性脂肪肝相关。
    刘毅、郝力、王力、陆敏、尹C、肖毅。 Liu Y等人。 BMC内分泌疾病。2024年5月10日；24(1):67. doi:10.1186/s12902-024-01597-2。 BMC内分泌疾病。2024 PMID：38730413 免费PMC文章。
  • 小鼠肝脏稳态和再生的时空图谱。
    徐J、郭鹏、郝S、上官S、石Q、沃尔佩G、黄K、左J、安J、袁Y、程M、邓Q、张X、黎G、楠H、吴B、神图X、吴L、魏X、江Y、黄X、潘F、宋Y、李R、王Z、刘C、刘S、李Y、杨T、徐Z、杜W、李L、艾哈迈德T、游K、戴Z、李L、秦B、李Y、赖L、秦D、陈J、樊R、李Y，侯J、奥特M、沙玛AD、，Cantz T、Schambach A、Kristiansen K、Hutchins AP、Göttgens B、Maxwell PH、Hui L、Xu X、Liu L、Chen A、Lai Y、Esteban MA。 徐杰等。 自然遗传学。2024年5月；56(5):953-969. doi:10.1038/s41588-024-01709-7。Epub 2024年4月16日。 自然遗传学。2024 PMID：38627598
  • TC14012通过减少胶原蛋白积累和改善炎症，增强UC-MSC对肝脏的抗纤维化作用。
    丁峰、刘毅、李杰、魏克星、赵杰、刘克星、张磊。 丁凤等。 干细胞研究与治疗。2024年2月16日；15(1):44. doi:10.1186/s13287-024-03648-w。 干细胞研究与治疗。2024 PMID：38360740 免费PMC文章。
  • 内皮炭疽毒素受体2在肝纤维化中起保护作用。
    Huang X、Zhang L、Luo W、Zeng Y、Li X、Yang N、Huang W、Ding BS。 Huang X等。 前细胞开发生物学。2024年1月23日；11:1278968. doi:10.3389/fcell.2023.1278968。eCollection 2023年。 前细胞开发生物学。2024 PMID：38322497 免费PMC文章。
  • 骨髓衍生生长因子作为人类肝细胞的机械诱导、促生长血管分泌信号的鉴定。
    Große-Segerath L、Follert P、Behnke K、Ettich J、Buschmann T、Kirschner P、Hartwig S、Lehr S、Korf Klingebiel M、Eberhard D、Lehwald Tywuschik N、Al Hasani H、Knoefel WT、Heinrich S、Levkau B、Wollert KC、Scheller J、Lammert e。 Große-Segerath L等人。 国家公社。2024年2月5日；15(1):1076. doi:10.1038/s41467-024-44760-y。 国家公社。2024 PMID：38316785 免费PMC文章。
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Friedman SL、Sheppard D、Duffield JS、Violette S。纤维化疾病的治疗：接近起跑线。科学转化医学。2013;5:161sr167。-公共医学
    1. Bataller R，Brenner DA。肝纤维化。临床投资杂志。2005;115:209–218。-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Iredale JP。肝纤维化模型：探索炎症和实体器官修复的动态本质。临床投资杂志。2007;117:539–548.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Gurtner GC、Werner S、Barrandon Y、Longaker MT。伤口修复和再生。自然。2008;453:314–321.-公共医学
    1. 韦恩助教。在各种纤维增生性疾病中，共同和独特的机制调节纤维化。临床投资杂志。2007;117:524–529.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

MeSH术语