Structure-based design of a fusion glycoprotein vaccine for respiratory syncytial virus

doi:10.1126/science.1243283

.2013年11月1日；342(6158):592-8.

doi:10.1126/science.1243283。

呼吸道合胞病毒融合糖蛋白疫苗的结构设计

附属机构

PMID： 24179220
预防性维修识别码：项目经理4461862
内政部： 10.1126/科学.1243283

呼吸道合胞病毒融合糖蛋白疫苗的结构设计

杰森·麦克莱伦等。科学类. 2013.

.2013年11月1日；342(6158):592-8.

doi:10.1126/science.1243283。

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心，邮编：20892。

PMID： 24179220
预防性维修识别码：项目经理4461862
内政部： 10.1126/科学.1243283

勘误表in

科学。2013年11月22日；342(6161):931

摘要

呼吸道合胞病毒（RSV）是5岁以下儿童住院的主要原因。我们试图设计一种比现有疫苗提供更大保护的病毒抗原，并将重点放在抗原位点Ø上，这是RSV融合（F）糖蛋白预融合状态特有的亚稳定位点，因为该位点被极强的RSV中和抗体靶向。基于结构的设计产生了稳定版本的RSV F，当暴露于极端的pH值、渗透压和温度时，该病毒保持抗原位点。六种RSV F晶体结构提供了关于引入半胱氨酸残基和填充疏水空腔如何提高稳定性的原子级数据。在小鼠和猕猴中用RSV F的定点稳定变异体进行免疫，可使RSV特异性中和活性达到保护阈值的许多倍。

PubMed免责声明

数字

**图1。可溶性位点稳定RSV F三聚体的设计**
含有T4纤维蛋白三聚结构域（foldon）的100多个RSV F变种被设计用于为抗原位点提供更大的稳定性（表S1）。这里显示的是RSV F三聚体在其D25结合构象中的结构，具有模型化的C末端附加折叠。三聚体显示为三个F中的两个₁F类₂分子表面表征中的原生质体（棕色和粉红色）和第三个F₁F类₂带状表示中的原聚体。在融合前和融合后构象之间相对固定的区域，色带为灰色，而在融合前构象和融合后构型之间移动超过5°的N末端和C末端残基分别为蓝色和绿色。标记与RSV F表达和初始D25识别兼容的突变（表S1），但不足以将RSV F纯化为均质三聚体（表1），并以棒状表示（黑色）显示。插入物显示DS、Cav1和TriC变异体的棒状表达（红色）中稳定突变的扩大，所有这些都足以稳定抗原位点Ø，以使纯化成为均匀三聚体（表1）。

**图2。呼吸道合胞病毒F三聚体的晶体结构，经工程改造以保留抗原位点**
(**A至C**)显示了RSV F变体的六种结构，通过稳定突变（DS、Cav1、DS-Cav1和DS-Cav1-TriC）和晶格（立方或四方）进行标记。**（A）**RSV F三聚体以Ca形式表示，根据原子迁移率因子着色，在较暖色（红色）中具有较高灵活性的区域，在较冷色（蓝色）中具有较低灵活性的区域。缺少的区域显示为虚线。这些发生在C末端膜近端区域，除了DS-Cav1-TriC结构（最右侧）外，在那里看不到折叠基序。在DS结构中，头部区域中的两个环路也是无序的。(B)RSV F原聚体的抗原位点Ø显示在带状图中，D25结合的RSV F的结构为灰色，不同变体的颜色为黄色（DS）、浅蓝色和深蓝色（Cav1）、浅绿色和深绿色（DS-Cav1）以及黑色（DS-Cav1-TriC）。与抗原位点Ø相对应的残基在最左边的图像上以黑色突出显示，二级结构元素显示在从左数第二张图像上。稳定突变被标记并以棒状表示（红色）显示。垂直视图如图S8所示。(C类)原子级细节显示在棒状表示中，颜色与图2相同，RSV F区域改变融合前后构象，以红色和蓝色显示，而那些区域保持不变，以灰色显示。用于稳定突变的稳定碳原子以红色突出显示。在Cav1（pH5.5）和DS-Cav1（pH5.5）中，观察到F2肽的C末端与硫酸根离子和融合肽相互作用的新特征。在DS-Cav1-TriC结构中，D486H-E487Q-F488W-D489H突变与三聚体轴周围的两个相邻原体（棕色和粉红色）相互作用。

**图3。重组RSV F三聚体的免疫原性**
重组RSV F蛋白以稳定显示抗原位点Ø，诱导中和滴度显著高于融合后F蛋白诱导的中和滴度(A类)用10μg RSV F免疫的小鼠血清的中和滴度（左）。融合后F以及由抗体AM22或D25结合的RSV F，按每只小鼠20μg RSV F抗体复合物给药（右）。每个鼠标的标题都显示为单独的黑点，几何平均值用红色水平线表示。(B)用50μg RSV F蛋白变体免疫的恒河猴血清的中和滴度。每只猕猴的头衔以单独的黑点表示，几何平均值以红色水平线表示。保护阈值()用虚线表示，并且对-通过双尾T检验评估融合后与DS-Cav1的值。

**图4。位点稳定RSV F免疫原的信息学**
(A类)位点的物理稳定性与免疫原性。通过表1中七次D25保留活性测量的平均值确定的物理稳定性（水平轴）与图3（垂直轴）中得出的RSV保护滴度进行了比较。(B)位点Ø与免疫原性的结构模拟。结构模拟（水平轴）是不同的无束缚RSV F结构（图2）与D25的所有原子的D25束缚RSV F结构之间原子距离的平方根偏差。这与图3（纵轴）中诱导的RSV保护滴度进行了比较。(C类)免疫猕猴血清的抗原分析。直接（黑条）或在与过量融合后F（浅灰色条）、DS（灰色条）或DS-Cav1（深灰色条）孵育后，测量血清与传感器固定化DS-Cav 1（左）、DS。显示了四种猕猴血清的平均反应，标准偏差作为误差条。免疫血清的附加分析如图S12所示。(天)激发与免疫原表面积和共享或独特部分相关的结合反应。计算表面积（图S11和表S3），并与（C）中36个响应测量的结合响应进行比较。(E类)免疫猕猴血清的免疫原性和抗原特异性的相关性。平均EC₅₀将各组四种猕猴血清的中和滴度（第6周）与（C）中融合前/融合后F特异性结合反应的比率进行标绘().

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中的注释

疫苗。结构生物学的胜利为对抗儿童杀手提供了希望。
科恩·J·。科恩·J·。科学。2013年11月1日；342(6158):546-7. doi:10.1126/science.342.6158.546-a。科学。2013 PMID：24179197 没有可用的摘要。
病毒性疾病：专注于RSV疫苗设计。
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梅耶霍夫DJ。梅耶霍夫DJ。当前操作行为科学。2017年2月；13:13-18. doi:10.1016/j.cobeha.2016.07.006。当前操作行为科学。2017 PMID：28094824 免费PMC文章。

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[5] IMpact-RSV研究小组Palivizumab是一种人源化呼吸道合胞病毒单克隆抗体，可减少高危婴儿因呼吸道合胞菌感染而住院的风险。儿科。1998;102:531–537.-公共医学

[6] IMpact-RSV研究小组Palivizumab是一种人源化呼吸道合胞病毒单克隆抗体，可减少高危婴儿因呼吸道合胞菌感染而住院的风险。儿科。1998;102:531–537.-公共医学

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