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.2014年2月;1843(2):288-98.
doi:10.1016/j.bbamcr.2013.10.010。 Epub 2013年10月18日。

酪氨酸磷酸酶SHP-1通过损伤PDGF受体信号抑制活化的肝星状细胞增殖

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酪氨酸磷酸酶SHP-1通过损伤PDGF受体信号抑制活化的肝星状细胞增殖

埃琳娜·蒂巴尔迪等。 Biochim生物物理学报. 2014年2月.
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摘要

血小板源性生长因子受体(PDGFR)与血小板源性增长因子(PDGF)结合后的二聚化和自身磷酸化激活信号,促进肝损伤引起的肝星状细胞(HSC)有丝分裂反应,从而促进肝纤维化的发展。我们证明酪氨酸磷酸酶Src同源性2结构域包含的磷酸酶1和2(SHP-1和SHP-2)在由PDGFR激活以时空方式协调的复杂信号网络中起着关键调节器的作用,在HSC中具有不同和相反的功能。事实上,任何一种磷酸酶的沉默都表明SHP-2致力于PDGFR介导的细胞增殖,而SHP-1去磷酸化PDGFR,从而消除导致HSC激活的下游信号通路。在这方面,SHP-1作为PDGFR信号的一个非开关似乎成为一个有价值的分子靶点来触发,以防止HSC增殖和HSC激活的纤维化效应。我们发现,乳糖酸是一种具有强大抗炎作用的多靶点化合物,与其他细胞模型一样,通过上调SHP-1,随后PDGFR-β去磷酸化,以及下调PDGF依赖信号,对HSC发挥抗增殖作用。此外,乳糖酸和伊马替尼联合使用对活化的HSC产生的协同作用,直接抑制PDGFR-β活性,为制定治疗策略提供了新的视角,这些策略可以实施影响该分子回路不同参与者的分子,从而为多药低剂量治疗肝纤维化铺平了道路。

关键词:肝星状细胞;肝纤维化;PDGF受体;蛋白酪氨酸磷酸酶;SHP-1;酪氨酸磷酸化。

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