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.2013年12月；305（12）：H1698-708。
doi:10.11152/ajpheart.00377.2013。 Epub 2013年10月4日。

20-HETE、TRPC通道和BKCa在老年高血压小鼠压力诱导Ca2+信号传导失调和脑动脉肌源性收缩中的作用

彼得·托斯 1, 安娜·西沙尔, 苏珊娜·塔塞克, 达努塔·索斯诺斯卡, 特里普蒂·高塔姆, 阿科斯·科勒, 米查尔·拉尼亚多·施瓦茨曼, 威廉·桑塔格, 佐尔坦·恩格瓦里
附属公司

20-HETE、TRPC通道和BKCa在老年高血压小鼠压力诱导Ca2+信号传导失调和脑动脉肌源性收缩中的作用

彼得·托斯等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. 2013年12月.

摘要

老年人高血压显著增加中风和血管认知功能障碍的风险，部分原因是老年脑动脉对高血压的功能适应受损。为了阐明衰老过程中自我调节保护受损的机制，通过慢性输注血管紧张素II和压力诱导平滑肌细胞（SMC）胞内Ca（2+）浓度（[Ca（2+）]的变化，在年轻（3个月）和老年（24个月）C57BL/6小鼠中诱导高血压i） 并评估大脑中动脉肌源性收缩（MCA）。在年轻高血压小鼠的MCA中，压力诱导的血管SMC[Ca（2+）]i和肌原性张力增加，这些适应性反应被细胞色素P-450ω-羟化酶抑制剂HET0016和瞬时受体电位（TRP）通道阻滞剂SKF96365抑制。给予20-羟基二十碳四烯酸（HETE）可增加SMC[Ca（2+）]i并收缩MCA，SKF96365可抑制这些反应。来自老年高血压小鼠的MCA在压力诱导的钙信号和肌生成张力方面没有表现出适应性增加，对HET0016和SKF96365的反应减弱。伊比利奥毒素抑制大电导Ca（2+）激活的K（+）（BK）通道可增强年轻正常血压动物MCA中的SMC[Ca（2+）]i和肌源性收缩，而对年轻高血压小鼠的MCA无影响。伊伯毒素不能恢复老年高血压小鼠MCA的肌源性适应。因此，老年脑动脉对高血压的功能性适应不良是由于压力诱导的20-HETE和TRP通道介导的SMC钙信号的失调，而BK通道的过度激活不太可能在这一现象中起作用。

关键词：20-羟基二十碳四烯酸；自动调节；经典瞬时受体电位；脑血流；大电导Ca2+激活的K+通道；钾通道。

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数字

图1。
图1。
衰老损害脑血管肌源性自身调节和平滑肌细胞（SMC）钙信号对高血压的适应。A类：年轻对照组、年轻高血压（年轻+ANG II）、老年对照组和老年高血压（老年+ANGⅡ）小鼠大脑中动脉肌原性张力。数据为平均值±SE；n个=每组8人*P（P）与年轻人相比<0.05#P（P）<0.05 vs.年轻+ANG II。肌源性张力表示为在相同腔内压力下每个血管最大扩张被动直径的百分比。B类：分离MCA中呋喃-2 340/380荧光比的代表性示踪，显示SMC细胞内Ca增加2+浓度（[Ca2+]我)以响应去极化浓度的KCl[60mM；冲洗（WO）]和增加的管腔内压力（160mmHg）。C类：总结数据显示SMC增加[Ca2+]我以应对腔内压力增加至80和160 mmHg。数据以KCl（60 mM）诱导的钙信号百分比表示。数据为平均值±SE；n个=每组8人(*P（P）与年轻人相比<0.05#P（P）<0.05 vs.年轻+ANG II）。天：压力（160 mmHg）引起的SMC变化之间的关系[Ca2+]我MCA的肌源性色调。数据为平均值±SE；n个=每组8人。
图2。
图2。
20-羟基二十碳四烯酸（HETE）在MCA对高血压的功能适应中的作用。A类：SMC增加[Ca2+]我在MCA中，当缺乏或存在特异性细胞色素时，腔内压力增加（从20毫米汞柱到160毫米汞柱）P（P）-450ω-羟化酶抑制剂HET0016。数据以KCl（60 mM）诱导的钙信号百分比表示。数据为平均值±SE；n个=每组8人(*P（P）与年轻人相比<0.05#P（P）<0.05 vs.年轻+ANG II）。B类：压力（160 mmHg）引起的SMC变化之间的关系[Ca2+]我以及在缺乏和存在HET0016的情况下，年轻和老年高血压小鼠MCA的肌原性张力。数据为平均值±SE；n个每组8个。
图3。
图3。
A类：20-HETE诱导的SMC变化之间的关系2+]我和控制MCA的语气。数据表示为KCl（60 mM）诱导反应的百分比。数据为平均值±SE；n个=每组8人。B类和C类：20-HETE诱导的收缩(B类)和SMC的变化2+]我在从年轻和老年小鼠分离的MCA中。数据为平均值±SE；n个每组8个。NS，无显著性。
图4。
图4。
瞬时受体电位（TRP）通道在20-HETE诱导的血管反应和MCA对高血压的功能适应中的作用。A类：经典TRP（TRPC）通道阻滞剂SKF96365抑制20-HETE诱导的SMC[Ca增加2+]我控制MCA。数据以KCl（60 mM）诱导的钙信号百分比表示。数据为平均值±SE*P（P）与未经治疗的对照组相比，<0.05。B类：压力（160 mmHg）导致SMC增加[Ca2+]我在SKF96365缺席和在场的情况下，在MCA中。数据为平均值±SE；n个=每组8人*P（P）与年轻对照组相比<0.05#P（P）<0.05 vs.年轻+ANG II&P（P）<0.05 vs.老年人+ANG II。C类：压力（160 mmHg）引起的SMC变化之间的关系[Ca2+]我以及在SKF96365存在和不存在的情况下，年轻和老年高血压小鼠MCA的肌原性张力。数据为平均值±SE；n个=每组8人。天：热图是年轻和老年小鼠MCA中TRP通道mRNA表达的高血压诱导变化的图形表示，以颜色强度表示，从最高（亮红色）到最低（亮绿色）表达(n个=每组6人）+TRP通道在动脉肌源性收缩和压力诱导的SMC[Ca调节中起作用2+]我可被20-HETE激活，并被SKF96365抑制。这些分类基于文献中的数据（17、30、40、57）。注意，年轻高血压小鼠的MCA显示TRPC6显著上调，而老年高血压小鼠的这种适应性反应显著受损。
图5。
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钾通道在老年高血压小鼠脑血管肌源性张力调节中的作用。A类–C类：年轻对照组、年轻+ANG II组、老年对照组和老年+ANGⅡ组小鼠分离的MCA直径的稳态变化，以响应在没有或存在伊比利亚毒素和4-AP（抑制BK钙和电压激活K+通道）。血管直径表示为80 mmHg时每个血管最大扩张被动直径的百分比。条形图显示K的影响+肌源性张力的通道阻滞剂(天)和压力（160 mmHg）诱导的SMC[Ca增加2+]我在MCA中(E类). 数据为平均值±SE(n个每组8个）*P（P）与年轻对照组相比<0.05#P（P）<0.05 vs.年轻+ANG II&P（P）<0.05 vs.老年人+ANG II。
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