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。2013年9月12日；8（9）：e73993。
doi:10.1371/journal.pone.0073993。 2013年电子收集。

BMP7表达与套细胞淋巴瘤继发耐药相关

瓦莱丽·卡马拉-凯莱特 1, 谢尔盖·科斯切尔尼, 塞巴斯蒂安·鲁克斯, 蒂埃里·拉米, 雅克·博斯克, 马克·贝尔纳, 蒂埃里·费斯特, 弗拉底米尔·拉扎斯菲尔德博士, 吉尔伯特·勒诺尔, 文森特·里布拉格
附属公司

BMP7表达与套细胞淋巴瘤继发耐药相关

瓦莱丽·卡马拉-凯莱特等。 公共科学图书馆一号。 。

摘要

目的：我们设计了一个基因分析实验，以确定与外套细胞淋巴瘤（MCL）继发耐药相关的基因。

实验设计：我们获得了治疗前和复发或进展后从相同患者采集的配对组织样本。对5名患者的两个样本之间的基因表达差异进行了评估。对于每个基因，对难治性原发肿瘤患者和出现继发耐药性的应答者的平均变异进行了评估。根据应答者和非应答者表达变化的幅度和统计学意义，选择了9个感兴趣的基因。

结果：BMP7是出现继发耐药性的患者复发时表达显著增加的唯一一种骨形态发生蛋白。利用细胞系培养物验证BMP7作为参与二次耐药的关键基因。将BMP7与MCL细胞株孵育可增加其对硼替佐米和阿糖胞苷的耐药性，而siRNA对BMP7表达的抑制与药物应用相关的细胞死亡增加有关。

结论：治疗后基因表达的变化表明BMP7是与套细胞淋巴瘤继发耐药相关的关键基因。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。计算初级难治性（无应答者）和应答者（次级耐药）中每个基因的基因表达率。
基因表达率等于治疗后的几何平均基因表达除以治疗前的几何平均转基因表达。基因表达率大于1对应于治疗后的表达增加，反之亦然。图中的每个点对应于响应者中的基因表达比率，该比率取决于非响应者的表达比率。被归类为相关的九个基因（见方法）用黑点表示。选择用于进一步研究的BMP7用红点表示。小的灰色符号用于表示“其他基因”。
图2
图2。骨形态发生蛋白7在MCL淋巴瘤细胞中的表达。
图2A：通过DNA芯片测试的患者，在治疗前（第1、3、5、7和9通道）和治疗后（第2、4、6、8和10通道）的两个独立实验中进行了RT-PCR。患者1（车道1和2）、患者2（车道3和4）、患者3（车道5和6）、患者4（车道7和8）、患者5（车道9和10）。患者1、2和4最初对化疗敏感（继发耐药肿瘤）。人胎盘作为阳性对照（第11道），不含cDNA的混合物作为阴性对照（第12道）。BMP7在3例复发患者中表达，但在2例难治性疾病患者诊断时和治疗失败后不表达。使用ß2微球蛋白探针作为内部参考。图2B：诊断和复发时2例患者肿瘤中的一例的免疫组织化学分析，其在复发时表达BMP7（继发耐药淋巴瘤）。
图3
图3。A： 在1:UPN1、2:Jeko、3:Rec-1、4:GRANTA-519和5:胎盘（阳性对照）上通过RT-PCR检测编码BMP7的mRNA的表达。
B： 细胞系C:UPN1、Jeko、Rec-1和GRANTA-519细胞中BMP-7 CpG岛的甲基化特征在无血清培养基中培养7天，有无BMP-7存在或不存在。与单用无血清培养基相比，BMP-7对Jeko、GRANTA-519和Rec-1细胞存活以及对膜联蛋白V阳性细胞没有影响。
图4
图4。SiRNA BMP7对两种药物评估的所有时间点的细胞存活都有负面影响，表明BMP7在耐药性中起作用。
在转染BMP7 siRNA或非沉默siRNA作为对照后24h或48h，Jeko细胞暴露于硼替佐米（5 ng/ml）或阿糖胞苷（20µg/ml）（见材料和方法）。通过免疫印迹分析评估BMP7蛋白的表达。转染后48小时和72小时对Annexin V和PI阴性细胞（非凋亡）进行定量。BMP7 siRNA显著增加了annexin V-和PI-阴性细胞的比例，表明BMP7抑制在Jeko细胞对硼替佐米和阿糖胞苷的化疗敏感性中起作用。
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