X-ray structure of dopamine transporter elucidates antidepressant mechanism

doi:10.1038/nature12533

.2013年11月7日；503(7474):85-90.

doi:10.1038/nature12533。 Epub 2013年9月15日。

多巴胺转运体的X射线结构阐明抗抑郁机制

Aravind Penmatsa公司¹, Kevin H Wang（凯文·H·王）, 埃里克·古奥

附属公司

PMID： 24037379
预防性维修识别码：项目经理3904663
内政部： 10.1038/自然12533

多巴胺转运蛋白的X射线结构阐明抗抑郁机制

Aravind Penmatsa公司等。自然. 2013.

.2013年11月7日；503(7474):85-90.

doi:10.1038/nature12533。 Epub 2013年9月15日。

作者

Aravind Penmatsa公司¹, Kevin H Wang（凯文·H·王）, 埃里克·古奥

附属

¹1] 美国俄勒冈州波特兰市西南山姆杰克逊公园路3181号俄勒冈健康与科学大学沃伦研究所，邮编：97239[2]。

PMID： 24037379
预防性维修识别码：项目经理3904663
内政部： 10.1038/自然12533

摘要

针对Na（+）/Cl（-）耦合神经递质摄取的抗抑郁药定义了治疗临床抑郁症和神经病理性疼痛的关键治疗策略。然而，确定这些转运抑制剂药理活性的分子相互作用，以及抑制剂导致突触神经递质水平升高的机制，已被证明是难以捉摸的。在这里，我们展示了果蝇黑腹果蝇多巴胺转运体与三环抗抑郁药去甲替林结合的晶体结构。转运体被锁定在向外开放的构象中，去甲替林被楔入跨膜螺旋1、3、6和8之间，阻止转运体与底物结合并从异构化到向内构象。尽管多巴胺转运体的整体结构与其原核相对物LeuT的结构相似，但有多种区别，包括跨膜螺旋12在膜双层的中间出现扭结，一个封闭细胞质门的闩锁状羧基末端螺旋，还有一个胆固醇分子被楔入由跨膜螺旋1a、5和7形成的凹槽中。总之，多巴胺转运体结构揭示了钠偶联神经递质同向转运体抗抑郁作用的分子基础，并阐明了真核细胞转运体的结构和脂质调控的关键元素，从而扩大了我们对化学突触摄取神经递质的机制和调控的理解。

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数字

**图1。dDAT的体系结构_晶体**
一，dDAT的结构_晶体与膜平行观察。去甲替林、钠离子、氯离子和胆固醇分子分别以洋红色、紫色、绿色和黄色的球体表示。b条，dDAT视图_晶体从细胞外表面。**c（c）**，表面表征表明配体和离子结合位点可从细胞外前庭进入。去甲替林和TMs 1、3、6和8的颜色如面板a所示。

**图2。抗抑郁结合位点**
一，去甲替林结合dDAT的整体视图_晶体*Fo-Fc公司*药物和离子的密度（蓝色网格）分别以σ水平2.5和3.0绘制。b条，药物装订袋的特写视图。纳⁺和氯离子显示为球体。去甲替林用棒状物（洋红）表示。去甲替林的氨基来自F43（TM1a）的羰基氧和N个-去甲替林的甲基是来自F319的羰基氧的3.2º。药物结合袋内的残余物，界面面积大于10º²表示为棍子。**c（c）**dDAT药物或基质结合袋的比较_晶体与LeuT（PDB id.2A65）的差异。亮氨酸的羧酸基和Tyr 108（球体）之间的距离在LeuT的闭塞状态（2A65）下为2.7º，在抑制结合状态（3F3A）下为5.1º，而dDAT中的等效相互作用_晶体Asp 46和Tyr 124之间为3.2º。

**图3。离子结合位点**
一、Na1和氯离子结合位点。纳⁺为紫色，Cl为绿色，均建模为球体。b条，Na2现场协调。位置处的配位是与钠离子水分子（红色球体）3.3º的三角双锥。对于在配位范围内的残基，距离以ängstrom表示，相互作用用虚线表示。残留物根据其各自的TM进行着色。

**图4。胆固醇位点**
一，胆固醇（黄色棒）显示为*Fo-Fc公司*密度（浅品红色），轮廓为2.0σ。与胆固醇组接触的残留物表示为棒状物。b条胆固醇在维持转运蛋白外向开放状态中的潜在作用。胆固醇（带有透明表面的棒状物）与TM1a在LeuT（PDB id.3TT3）向内开放构象中的位置发生空间冲突。

**图5。细胞外和细胞质门和C末端闩锁**
一，dDAT中开放细胞外门（红框）、封闭细胞质门（蓝框）和C端闭锁（绿框）的相对位置_晶体.b条，细胞外闸门的宽度由Y124和F319（10º）以及R52和D475（10µ）之间的距离表示。去甲替林、离子和螺旋的颜色如图1所示。**c（c）**，TM1a、TM2、IL1、TM6b和TM8之间的极性和静电相互作用关闭了细胞质门。d日，TM12之后的C末端螺旋通过与IL1的极性相互作用与转运蛋白的细胞质表面结合。极性键和静电键用灰色虚线表示。

**图6。抗抑郁药与胆固醇的作用机制**
一TCA去甲替林（洋红）楔入支架螺旋3和8以及核心螺旋1和6之间，阻止TMs 1b和6a的运动关闭细胞外前庭。b条，胆固醇（黄色）结合在细胞内囊中，阻止TM1a的运动开放，从而稳定DAT的外向构象。C端闩锁作为细胞质门的一部分与IL1相互作用。

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抗抑郁药作用简介：神经递质转运蛋白的结构。
Cuboni S，Hausch F。 Cuboni S等人。 Angew Chem国际教育英语。2014年5月12日；53(20):5008-9. doi:10.1002/anie.201310567。Epub 2014年4月11日。 Angew Chem国际教育英语。2014 PMID：24729171

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